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1、线 粒 体 脑 肌 病 一 例病例分析,患者,男，18岁主因双上眼睑进行性下垂5年，乏力、头晕3年于2010年1月2日入院,5年前发现双侧上眼睑下垂，无视物模糊及视力下降，就诊于当地医院，行“双上睑提拉手术”，术后未见明显好转，且渐出现双侧眼球运动障碍并伴双眼视力下降，未治疗。,病 史,2年前患者自感活动后肢体乏力、头晕、心率慢，无晕厥及意识丧失，无胸痛、胸闷，无恶心及呕吐，经休息后2分钟可以缓解，未予诊治。,5天前患者乏力、头晕加重，活动耐量较前明显下降。就诊于我院门诊，查心电图示：心室率44次分度房室传导阻滞图形，为求进一步诊治而入院。,入院查体,体温36.5，脉搏 44次分，呼吸17次分
2、，血压 14090mmHg 意识清楚，精神可，体型消瘦，身材略矮于同龄人,双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心室率44次分，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。四肢肌力级，双下肢腱反射正常存在，双侧Babinski征及Kerning征均未引出。,双侧上眼睑下垂，右眼上睑遮盖上12角膜，左眼上睑遮盖上23角膜；双侧眼球固定，各方向运动障碍；球结膜无充血，角膜清澈透明，前房及瞳孔未见异常，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏；小瞳下查眼底：视乳头未见异常，视网膜污秽，血管走形可。黄斑区色素紊乱，中心凹反射不清。,既往史及家族史,既往体健家族
3、中无同类疾病者,辅助检查,血、尿、便常规，肝、肾功能，电解质、血脂、血糖及心肌酶、肌钙蛋白I未见明显异常。胸片示：心肺膈未见明显异常心脏彩超：各腔室大小正常，二、三尖瓣轻度关闭不全。双眼眶CT平扫未见异常,双眼ERG（视网膜电流图）：b波最大反应，b波振幅均中度降低。双眼视野均为中心暗点视网膜荧光显像：视网膜色素变性肌电图未见明显异常,左三角肌活检,HE染色光镜见肌纤维大小轻度不一，表现为肌纤维轻度肥大和萎缩。萎缩的肌纤维呈不规则型、椭圆型。未找到明显变性、坏死、再生肌纤维。肌纤维直径7.0um-46.0um。HE染色部分肌纤维呈破碎红纤维样改变。改良三色染色清晰的显示出肌膜下紫红色粗颗粒状。
4、NADH-TR氧化酶染色清晰的显示出肌膜下深蓝色粗颗粒状。ATP染色型型肌纤维呈镶嵌排列，破碎红纤维以型肌纤维为主。间质水肿，结缔组织未见增生，脂肪组织未见浸润。在肌纤维间及血管旁未找到炎细胞浸润，小血管未见增生，血管壁未见增厚。CA（茜草红）染色阴性，肌束间神经未见明显病变。,左三角肌活检,病理诊断：肌源性损伤，结合临床考虑最终诊断：线粒体脑肌病KearnsSayre综合征,入院诊断,线粒体脑肌病 KearnsSayre综合征 心律失常 度房室传导阻滞,入院后给予提升心率，改善心肌代谢，大量维生素、辅酶Q10、ATP等综合治疗。建议行起人工心脏永久性搏器植入术，家属商议后放弃，自动出院。,讨
5、论,线粒体病是一组由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷导致线粒体结构和（或）功能异常，线粒体内细胞呼吸链及能量代谢障碍的疾病。,发病机制,线粒体是细胞内重要的生产能量的细胞器，而线粒体DNA(mtDNA)主要编码呼吸链及与能量代谢有关的蛋白。mtDNA的缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍,最终导致能量代谢障碍,细胞正常生理功能不能维持，导致线粒体病。,遗传方式-线粒体病的遗传方式主要是母系遗传（因为受精卵中的线粒体主要来自卵子）。子代发病与否，取决于子代个体正常mtDNA和突变mtDNA的比例非遗传性因素环境因素,线粒体病分型,线粒体肌病（累及骨骼肌）
6、线粒体脑病（累及中枢神经系统）线粒体脑肌病（累及中枢神经系统及骨骼肌）,临床表现,线粒体肌病 多20岁左右起病，轻度活动后即感疲乏，休息后好转，常伴肌肉酸痛及压痛，无“晨轻暮重”现象，肌萎缩少见。,线粒体脑病 包括Leber遗传性神经病、亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh病）、家族性原发性进行性灰质萎缩症（Alpers病）,线粒体脑肌病,慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）Kearns-Sayre综合征（KSS）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（MERRF）综合征,慢性进行性眼外肌瘫痪,多在儿童期起病，首发症状为眼睑下垂，缓慢进展为眼外肌瘫痪，眼球
7、运动障碍，双侧眼外肌对称受累；部分病人有咽肌和四肢肌无力。,20岁前起病，进展较快，表现CPEO、视网膜色素变性，常伴心脏传导阻滞、小脑共济失调、神经性耳聋和智力减退等。病情进展快，多在20岁前死于心脏病,Kearns-Sayre综合征,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征,是一组以卒中为主要临床特征的线粒体病，80%以上的患者20岁以前发病。特征性的临床表现为反复发作的头痛和(或)呕吐、皮质盲(偏盲)、偏身感觉障碍。其他伴随症状有身材矮小、智能低下、肌力减退、癫痫发作。,辅助检查,血生化：血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性(即80 病人运动后510分钟血乳酸、丙酮酸水平仍不
8、能恢复正常)肌活检：可见肌细胞内线粒体堆积、蓬毛样红纤维（RRF）和糖原脂肪增多CT或MRI：白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等肌电图：约60一70呈肌源性损害，少数呈神经源性损害 mtDNA分析：mtDNA缺失及突变,诊断依据,四肢近端极度不能耐受疲劳，具有脑和肌肉受累的症状和体征血乳酸、丙酮酸绝对值增高肌肉活检可见大量异常线粒体堆积，蓬毛样红纤维（RRF），糖原脂肪增多线粒体呼吸链酶异常 mtDNA病理性突变,鉴别诊断,多发性肌炎重症肌无力进行性肌营养不良症眶后肿瘤或脑垂体瘤,治疗,目前无特效治疗，主要是对症治疗主要措施有：高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食；ATP、辅酶Q10
9、、大量维生素B族治疗（辅酶 Q1 0可降低血及 C S F中乳酸及丙酮酸含量；核黄素对累及脂质代谢的线粒体患者有较好疗效）,注意应避免使用干扰呼吸链药物，如丙戊酸钠、巴比妥类、四环素、氯霉素等。因运动及感染可加重乳酸中毒，可用应用NaHCO3治疗。,KSS患者有重度心脏传导阻滞者可行心脏起搏器植入术，以延长生命最基本治疗有待于正在研究的基因治疗,文献资料显示在芬兰人群中线粒体脑肌病的患病率约为16/100 000,国内报道不多。一般而言，发病早、症状多则预后差；发病于成年、症 状少者，预后相对较好。,发病及预后,本患者有慢性进行性眼外肌瘫痪，视网膜色素变性及三角肌活检示肌源性损伤，并伴度房室传导阻滞，故Kearns-Sayre综合征诊断成立本病不是罕见病,由于其临床表现复杂并缺乏特异性,临床医师对其缺乏认识,导致较多病例误诊。所以临床如见原因不明的上睑下垂伴心脏传导阻滞均应考虑有无Kearns-Sayre综合征的可能。,谢谢！,
