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1、降胆固醇治疗获益的新证据SHARP研究的启示,解放军总医院 叶平,终末期肾病患者心血管死亡率高,Adapted from Foley RN et al.Am J Kidney Dis.1998;32(5 Suppl 3):S112S119.,Age(years),年死亡率(%),总体人群（GP）的心血管死亡率（NCHS）和进行透析或移植的人群心血管死亡率（USRDS）的比较,2010大规模荟萃分析：eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,入选14项白蛋白/肌酐(ACR)测量研究(n=105,872)；7项eGFR测量研究(n=1,128,310),Lancet 2010;375:207
2、381,所有原因死亡，eGFR,所有原因死亡，ACR,心血管死亡，eGFR,心血管死亡，ACR,eGFR(ml/min/1.73m2),ACR(ml/g mg/mmol),HR(95%CI),HR(95%CI),线性相关,显著相关,线性相关,显著相关,KEEP 项目:根据CKD和CVD状况分层的全因死亡率,McCullough PA et al.Arch Intern Med.2007;167:1122-1129.CKD=chronic kidney disease;CVD=cardiovascular disease;KEEP=Kidney Early Evaluation Program.
3、,慢性肾病患者不同阶段的血脂谱分布,*Mainly in individuals with high-molecular-weight apolipoprotein(a)phenotypes.Tsimihodimos V et al.Am J Nephrol.2008;28(6):958973.,*,*,*Only studies with at least one event are included in the plot.Strippoli GF et al.BMJ.2008;336:645651.,Cochrane荟萃分析 心血管事件:与安慰剂或未治疗相比他汀在未透析、透析及移植患者中
4、的疗效*,Favorsstatin,Favorsplacebo,Patients with Earlier Stages of CKD May Realize Greater Benefit,*Only studies with at least one event are included in the plot.Strippoli GF et al.BMJ.2008;336:645651.,Cochrane荟萃分析 心血管死亡:与安慰剂或未治疗相比他汀在未透析、透析及移植患者中的疗效*,Favorsstatin,Favorsplacebo,Patients with Earlier Sta
5、ges of CKD May Realize Greater Benefit,慢性肾病患者进行降脂临床试验的必要性,慢性肾病和终末期肾病患者心血管并发症的风险增加。慢性肾病和终末期肾病患者多有异常血脂谱。一些研究的再分析提示他汀治疗可减少慢性肾病患者的心血管事件，以及延缓肾病进展。在慢性肾病和终末期肾病患者中进行随机、安慰剂对照的降脂研究是必要的。,1.Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet.1994;344(8934):13831389.2.Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333(20):13
6、011307.3.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):722.4.Seliger SL et al.Kidney Int.2002;61(1):297304.5.Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(5A):24F33F.6.Fellstrm BC et al.Kidney Int.2003;63(Suppl 84):S204S206.,心肾保护研究（SHARP）结果,Colin Baigent,Martin LandraySHARP研究者代表,依折麦布辛伐他汀片是处方药品，在全世
7、界79个国家/地区上市。因各国家/地区的法律、药品审核和其他环境各不相同，依折麦布辛伐他汀片在各国家/地区获得批准的适应症也各不相同。在中国大陆地区，目前葆至能（依折麦布辛伐他汀片）的批准适应症仅为原发性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症。本资料所收集的信息来自不同国家/地区，因此并不表示其在中国大陆地区也适用。处方依折麦布辛伐他汀片前请详细阅读产品说明书。特别提示：在中国大陆地区，目前葆至能的批准适应症不包括慢性肾病。,SHARP：研究原理,慢性肾病患者的血管事件风险升高，被之前大部分临床研究排除在其他人群中已被阐明的降LDL-C的益处并不能直接应用到慢性肾病患者尚未确立胆固醇水平与血管
8、疾病风险之间的关系血管疾病模式是非典型性的，大部分属非动脉粥样硬化性病变以往的慢性肾病降LDL-C治疗研究尚未得出结论,SHARP：入组标准,有慢性肾病病史-非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况 男性：1.7 mg/dL(150 mol/L)女性：1.5 mg/dL(130 mol/L)-透析治疗：血液透析或腹膜透析 年龄40岁无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应症或禁忌证,SHARP：降LDL-C的评价,中位随访4.9年,SHARP：基线特征,基线血脂水平,Am Heart J 2010;0:1-10.e10,SHARP：基础文献和数据分析计划,辛伐他
9、汀单药治疗1年LDL-C较基线降低30 mg/dL,而依折麦布/辛伐他汀LDL-C较基线降低43 mg/dL在试验第1年，辛伐他汀单药治疗较安慰剂组进一步降低LDL-C28%，依折麦布/辛伐他汀较安慰剂进一步降低LDL-C40%，较辛伐他汀单药治疗进一步降低LDL-C30%证实了依折麦布联合辛伐他汀的安全性（1年结果）在主要结果解盲之前，数据分析的修订计划已作为附录发表,心肾保护研究（SHARP）：随机临床研究以评估9,438名慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆固醇的效果SHARP协作组 Am Heart J 2010;0:1-10.e10,辛伐他汀/依折麦布在1年时，对于 LDL-C和apo B
10、 的降低,辛伐他汀/依折麦布在2.5年时，对于 LDL-C 和的作用,SHARP：研究中期的依从性和LDL-C降幅,32 mg/dL的LDL-C降幅，2/3的依从性，等同于50 mg/dL，100%的依从性,SHARP：主要结果,关键结果主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗 死，非出血性卒中，或任何血运重建术）次要结果 主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要肾脏结果 终末期肾脏疾病（透析或移植）,0,1,2,3,4,5,随访年数,0,5,10,15,20,25,事件发生率（%）,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,SHARP：主要动脉
11、粥样硬化事件,CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响,动脉粥样硬化事件发生率的比例减少（98%置信区间）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,治疗组之间的平均LDL胆固醇差异（mg/dL）,0,20,40,10,30,他汀不同剂量比较,（5项试验）,CTT（Cholesterol Treatment Trialists）大型他汀类药物胆固醇治疗临床实验荟萃分析,Available online November 9,2010;http:/,N=170,000,预测的降幅结果,风险比&95%CI,事件,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,(n=4620),(n=4650),SHARP:主要
12、动脉粥样硬化事件和主要血管事件,主要冠脉事件,213,(4.6%),230,(5.0%),非出血性脑卒中,131,(2.8%),174,(3.8%),任何血运重建术,284,(6.1%),352,(7.6%),主要动脉粥样硬化事件,526,(11.3%),619,(13.4%),16.5%SE 5.4,降低,(p=0.0022),依折麦布/辛伐他汀更好,安慰剂更好,SHARP：死亡原因分析,风险比&95%CI,事件,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,(n=4620),(n=4650),冠状动脉疾病,91,(2.0%),90,(1.9%),其他心脏疾病,162,(3.5%),182,(3.9%),亚组
13、总计：所有心源性死亡,253,(5.4%),272,(5.9%),7.4%SE 8.4,减少,(p=0.38),脑卒中,68,(1.5%),78,(1.7%),其他血管,40,(0.9%),38,(0.8%),亚组总计：所有血管性死亡,361,(7.8%),388,(8.4%),7.3%SE 7.0,减少,(p=0.30),癌症,150,(3.2%),128,(2.8%),肾病,164,(3.5%),173,(3.7%),其他非血管性,亚组总计：所有非血管性死亡,668,(14.4%),612,(13.2%),8.6%SE 5.8,增加,(p=0.14),不明原因,113,(2.4%),115
14、,(2.5%),总计：全因死亡,1142,(24.6%),1115,(24.1%),1.9%SE 4.2,增加,(p=0.65),0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,354,(7.6%),311,(6.7%),依折麦布/辛伐他汀更好,安慰剂更好,SHARP：各亚组的疗效,在最初随机接受依折麦布/辛伐他汀或安慰剂的8384名患者中，主要的血管事件风险比是0.84(95%置信区间0.75 0.93;p=0.0010)在研究的全部亚组中，主要动脉粥样硬化事件均有降低（包括非透析和透析治疗的患者）,风险比&95%CI,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,(n=4620),(n=4650),非透析(n=62
15、47),296,(9.5%),373,(11.9%),透析(n=3023),230,(15.0%),246,(16.5%),任何患者,526,(11.3%),619,(13.4%),16.5%SE 5.4,降低,(p=0.0022),0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,SHARP：主要动脉粥样硬化事件，按随机时的肾功能状况,非透析或透析治疗患者之间无显著性差异(p=0.25),依折麦布/辛伐他汀更好,安慰剂更好,慢性肾脏病患者降脂治疗临床研究小结,1.Harper CR et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(25):23752384.2。Harper CR et
16、al.J Am Coll Cardiol.2008;51(25):23752384;3.Fellstrom BC et al.N Engl J Med.2009;360:13951407,0.5,0.75,1,1.5,2,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio(RR)per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,99%or,95%CI,SHARP和其他研究的综合分析:非致死性心肌梗死,0.5,0.75,1,1.
17、5,2,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio(RR)per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,99%or,95%CI,SHARP和其他研究的综合分析:非致死性非出血性卒中,0.5,0.75,1,1.5,2,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio(RR)per,mmol/L LDL-C reduction,p,
18、LDL-C reduction,better,Control better,99%or,95%CI,SHARP和其他研究的综合分析:冠脉重建,0.5,0.75,1,1.5,2,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio(RR)per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,99%or,95%CI,SHARP和其他研究的综合分析:血管性死亡,事件,(n=3130),(n=3117),主要肾脏结果,终末期肾病(ESRD)
19、,1057,(33.9%),1084,(34.6%),0.97(0.89-1.05),三级肾脏结果,ESRD 或死亡,1477,(47.4%),1513,(48.3%),0.97(0.90-1.04),ESRD 或2倍肌酐水平,1190,(38.2%),1257,(40.2%),0.94(0.86-1.01),0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,SHARP：肾脏结果,风险比&95%CI,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,依折麦布/辛伐他汀更好,安慰剂更好,SHARP：癌症发病率,0,1,2,3,4,5,0,5,10,15,20,25,发生事件的患者比例(%),安慰剂,依折麦布,风险比 0.99(
20、0.87 1.13),Logrank 2P=0.89,随访年数,(n=4620),(n=4650),口咽/食管,14,16,胃,11,14,肠,53,35,胰腺,9,10,肝胆,8,4,肺,42,35,其他呼吸器官,3,4,皮肤癌,136,153,乳腺,29,21,前列腺,39,52,肾脏,31,23,膀胱及尿道,26,32,生殖器,12,14,血液系统,26,27,其他已知部位,9,12,未指定部位,13,7,任何癌症,438,(9.4%),439,(9.5%),无显著性差异,SHARP：不同部位的癌症发病率,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,SHARP：安全性,SHARP：结论,依折麦布/辛伐他汀治疗的三分之二的依从性使主要动脉粥样硬化事件的风险减少了17%（与以往他汀类药物临床试验的荟萃分析结果一致）100%的依从性可使主要动脉粥样硬化事件的风险减少四分之一，每1000名接受5年治疗的患者中，可避免3040 例事件未导致肾脏疾病的进展肌病、肝胆疾病、癌症或非血管性死亡的风险未见增加,SHARP研究提示的意义,慢性肾病患者进行降脂治疗提供循证医学证据再次验证胆固醇理论：推论到整个动脉粥样硬化的预防当中，归根结底是胆固醇代谢的问题，只要用合适的方法降低了LDL-C，动脉粥样硬化事件风险就能下降依折麦布联合辛伐他汀治疗的安全性值得肯定,
