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1、常见引起凝血障碍的抗菌药物及其处理措施,徐州医科大学附属医院,五、对策,四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素,三、致凝血功能障碍的抗菌药物,二、抗菌药物致凝血功能障碍机制,一、概述,患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（PT）15.4 s，凝 血 酶 原 活 动 度（PTA）82%，国际 标 准 化 比 值（INR）1.23，活化部分凝血 活 酶 时 间（APTT）36.4 s，血小板123109L-1。给予头孢哌酮/舒巴坦钠1.5 g ivgtt tid。用药至第7天，实验室检查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.
2、82，APTT 49.7 s，血小板123109L-1。患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2 cm3 cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400 mL，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素K1 10 mg im bid；卡络磺钠60 mg ivgtt qd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。,举 例,患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林0.5 g，tid，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT 4109L-1，诊断
3、为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至469109L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。,举 例,患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0.3 g，静脉滴注，qd。用药前查PLT 108 109L-1，用药至13 d时PLT降至10109L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至105 109L-1。目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙
4、星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。,举 例,患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日2次；50%葡 萄 糖注 射 液40ml 加 维 生 素 C lg、地塞米松5mg静脉推注，每日1次；0.25%氯霉素滴眼液点眼，4小时1次。治疗第5天患者 出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药物斑块，并有疼痛。查血小板 90 109L-1，出凝血 时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天 后 疲 斑 消 失，血 小板计数 200109L-1。,举 例,患者，女性，38 岁，行全
5、子宫及左侧卵巢切除，术后 予青霉素800万 U 及 0.2%甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕，查血小板100109L-1，第 4 天查血小板 106109L-1，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至218109L-1。,举 例,29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6109L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。,举 例,利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年
6、患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1 2 d。3例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，bid。给药前PLT正常，治疗3 17 d后均出现血小板减少。PLT分别为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 9 d后PLT恢复正常。,举 例,致凝血功能障碍的药物涉及各大类：-内酰胺类 氟喹酮类糖肽类唑烷酮类氯霉素磺胺类利福霉素类,概 述,抗菌药物引起凝血障碍 抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的
7、患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。当人体内血小板计数（PLT）100109L-1时，可确诊为血小板减少症。出血性不良反应的临床表现 皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。,概 述,抗菌药物致凝血功能障碍机制,骨髓抑制作用,A,免疫性PLT减少,B,影响VitK合成,C,影响谷氨酸-羧基化反应,D,抗菌药物致凝血功能障碍机制,代表药物：氯霉素、两性霉素B,药物自身免疫性药物的半抗原性,VitK1-来源于食物（40%50%）VitK2-肠道合成（50%60%）,分子结构：N-甲
8、基硫四氮唑侧链基团,可能机制,免疫性PLT减少,影响谷氨酸-羧基化反应,骨髓抑制作用,影响VitK合成,抗菌药物致凝血功能障碍可能机制,骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）,免疫性PLT减少（药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合
9、使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。）,影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。,影响谷氨酸-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。,抗菌药物致凝血功能障碍机制,致凝血功能障碍的抗菌药物,根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板
10、二、抗血小板聚集三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原时间延长等其他机制,致凝血功能障碍的抗菌药物,一、减少血小板 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。以下为无血小板减少不良反应报道的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南
11、-倍他米隆等。,致凝血功能障碍的抗菌药物,利巴韦林无血小板减少不良反应报道。影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。,致凝血功能障碍的抗菌药物,二、抗血小板聚集 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物 7 位碳原子的取代基中有-COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。,致凝血功能障碍的抗菌药物,三、抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成受阻。,致凝血功能障碍的抗
12、菌药物,四、干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。,致凝血功能障碍的抗菌药物,五、凝血酶原时间延长等其他机制 青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg
13、时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。,致凝血功能障碍的抗菌药物,抗感染药引起血小板减少症的影响因素,用药剂量,剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。,用药时间,因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1 2周发病，时间长者数周甚至数月发病。,肝肾功能,肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。,联合用药,联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。,抗感染药引起血小板减少症的影响因素,其他,年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。,对 策,对 策,治疗时注意预防和处理相关不良反应,避免进一步出血的发生,一般可自行恢复,注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时可予VitK1并监测,推进临床药学工作中DUR/DUE的开展，促进药物利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务,提高医生处方质量，合理利用医疗资源,小 结,
