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1、医 学 遗 传 学,人类生化遗传病,本章节重点,分子病、酶蛋白病的概念地贫、地贫概念和类型分子病、酶蛋白病的发病机理,第一节 分子病,分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。,生化遗传病：由基因突变导致蛋白质（酶）的改变而引发疾病的统称。又 分为分子病和酶蛋白病两类。,血红蛋白病,异 常Hb 病,地中海贫血,HbS-(AD:11p15)HbM-(AD:11p15)不稳定血红蛋白病(不完全AD)氧亲和力异常Hb病-(AD),地中海贫血-(AR:16p13)地中海贫血-(AR:11p15),血浆蛋白病,凝血因子缺乏症
2、,抗凝血因子缺乏症-(XR:Xq21）,血友病A(甲型)-(XR:Xq28),血友病B(乙型)-(XR:Xq27),血友病C-(AR：15q11),血管性假血友病-(AR:12p12),受体蛋白病-如家族性高胆固醇血症;(AD:19p13),膜蛋白病-假肥大性肌营养不良;(XR:Xp21),免疫缺陷症-无丙种球蛋白血症;(XR:Xq2122),分子病,血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,一、血红蛋白病,1、正常血红蛋白（Hemoglobin Hb）的分子结构,（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化,复合蛋白：血红素 珠蛋白（Heme
3、)(globin),1 2,1 2,Hb种类,分两大类：链（类链）：、ksai-141个氨基酸组成 链（类链）：、delta、epsainle、(G、A）-146个氨基酸组成,珠蛋白链（种）：、,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白病,2、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,（二）人类珠蛋白基因及其表达,血红蛋白病,1、珠蛋白基因簇,2、珠蛋白基因簇,异常血红蛋白病：由于珠蛋白分子结构异常导致的疾病。,地中海贫血：由于珠蛋白链合成量异常引起的疾病，也称珠蛋白生成障碍性贫血。,（三）血红蛋白病的分类,血红蛋白病,国际血红
4、蛋白信息中心（IHIC）1998年的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants(1998)2nd Edition,by Titus H.J.Huisman et al.,1、异常血红蛋白病,血红蛋白病,镰状细胞贫血,血红蛋白病,（1）异常血红蛋白病的种类,镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因突变所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。,Herrick,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,镰状细
5、胞贫血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,血红蛋白M病,镰状细胞贫血,血红蛋白病,（1）异常血红蛋白病的种类,血红蛋白M病,高铁血红蛋白症，为AD遗传病。,87组92组,单个碱基替换,（2）异常血红蛋白病的分子机制,异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。,HbS(镰状细胞贫血)链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见)链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,移码突变,移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。,Hb
6、Wayne,137ACCUCCAAAUACCGUUAA 苏丝赖酪精,整码突变,整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady,链 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的,融合突变,融合基因：由于染色体的错配联会和不等交换导致两种不同基因局部片段拼接而成。,Hb Lepore：非链由、链连接而成,2、地中海贫血,由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现链和非链合成数量不平衡，导致的溶血性贫血，也称珠蛋白生成障碍性贫血。,（1）地中海贫血的种类,1）地中海贫血,珠蛋白肽链合成减少或者缺失，称为地中海贫血，简称地贫。
7、,链完全不能合成者，称为 0 地贫（地贫1）,尚有部分链合成者，称为 地贫（地贫2）,地中海贫血,地中海贫血种类,地中海贫血,2)地中海贫血,珠蛋白肽链合成减少或缺失，称为地中海贫血，简称地贫。,基因突变致链完全不能合成，称0 地贫。,基因突变致链合成减少，称+地贫,地贫绝大多数是由11号染色体上的基因的各种点突变导致的，仅有少数是由于基因的缺失引起。,地中海贫血的种类,重型患者：珠蛋白基因突变纯和体，不 能合成链，或合成量很少，严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容。,轻型患者：带有一个正常的基因，可以合成相当量的珠蛋白链，轻度贫血，黄疸，脾大，低色素。,中间型患者：为
8、变异型的纯合子或双重杂合子，介于重型和轻型之间。,地中海贫血 基因缺失,地中海贫血 点突变,地中海贫血发病机制,转录缺陷翻译障碍转录产物加工缺陷,地中海贫血,二、血浆蛋白病血友病,血友病-是一组由凝血因子遗传性缺陷（凝血因子缺乏）所致的凝血障碍性疾病。,（一）血友病A（hemophilia A）：凝血因子-抗血友病球蛋白(AHG)遗传性缺乏所致，又称“皇室症”或“皇家病”。XR。临床表现：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。病情轻重与凝血因子活性降低程度成正比。基因定位：Xq28，XR。,（二）血友病B（hemophilia B）,临床表现：同甲型血友病，发病率低。基因定位:Xq27.1-27.
9、2,由凝血因子IX-血浆凝血活酶成分（PTC）遗传性缺乏所致。XR。,由凝血因子XI-血浆凝血活酶前质(PTA)遗传性缺乏所致。较甲、乙型轻。种族倾向明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。,遗传方式：AR；基因定位：15q11;已发现3种点突变，纯合子XI因子活性在20%以下，杂合子30%50%。多数严重缺乏患者小剂量或正常剂量浓缩血浆治疗显效。,（三）血友病C（hemophilia C）,家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia,FH),三 受体蛋白病,因受体遗传性缺陷引发的一类疾病,病因：低密度脂蛋白受体（LDLR）缺乏,基因定位：19p13.1-13.3
10、。AD遗传,临床症状：530岁即出现心绞痛和心肌梗死症状，不治疗可在29岁前因严重的动脉粥样硬化而死亡,第二节 酶蛋白病,酶蛋白病(enzyme protein disease)：由于基因突变导致酶蛋白缺失或者活性异常，而引起机体代谢紊乱的疾病，也称先天性代谢病或遗传性代谢病。,S1,一、酶蛋白病的发病机制,底物,中间产物,中间产物,终产物,酶典型代谢途径示意图,二、酶蛋白病的举例,（一）苯丙酮尿症 付产物（phenylketonuriapku）,苯丙酮尿症(PKU),发病率1/16500，AR,有特殊的气味,黑色素合成减少，患者的眼睛、毛发和肤色较浅；5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。,PA
11、H基因定位于12q24.1，全长约90kb，,PAH基因突变大多为点突变，少数为缺失。,苯丙氨酸,临床症状：皮肤、毛发白色,（二）白化病(albinism),遗传方式：AR,代谢途径：,临床表现：全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素，皮肤白化、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤。暴露的皮肤易患皮肤癌。,基因定位于11q14-q21，长50 kb,（三）半乳糖血症(galactosemia)：AR,半乳糖体内代谢途径,中间产物1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾等内累积，引发肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍。2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯减少，智力发育障碍。半乳糖在晶体内累积，转变为有毒的半乳糖醇，使
12、晶体变性浑浊而成白内障。在血中积聚，使葡萄糖释出减少而致低血糖症。,1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。,半乳糖血症分类,半乳糖血症(galactosemia),诊断与治疗：一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养；预后好坏取决于能否早诊断早治疗。,溶酶体内葡萄糖6磷酸酶(G6PD)缺乏，内吞糖原不能分解，溶酶体过载,膜破裂酶外泄，严重破坏组织细胞。,（四）糖原贮积症:,遗传方式：AR,基因定位：17号染色体，突变后的基因功能完全丧失(Ia型)或部分丧失(Ib型)。,患婴
13、进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。1岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂质储积。,临床症状：,尿黑酸尿症,酪氨酸 对羟本丙酮酸 黑尿酸/乙酰乙酸,尿黑酸氧化酶缺乏,临床表现：新生儿和儿童期尿黑酸尿，成人主要表现为尿黑酸尿和褐黄病性关节炎。,遗传方式:AR;3q21-23,补充内容：,脂类代谢病,黑矇性白痴（Amaurotic idiocy）：病因:氨基己糖苷酶A缺乏 遗传方式：AR，基因定位：15q23-q24 临床症状：失明，抽搐，痴呆，肌张力衰弱，发育阻滞
14、。,戈谢病(Gaucher disease):病因：葡萄糖脑苷脂酶缺乏,临床表现：肝脾肿大，贫血、发育迟缓，严重者累及神经系统。,基因定位：1q21,睾丸女性化(testicular feminization),病因：睾酮受体基因突变导致雄性激素受体缺乏,基因定位：Xp1112。XR遗传,临床症状：外观为正常女性，外生殖器发育不良，有阴道，无子宫和输卵管，无月经。常作为女性抚养和婚配。有睾丸但位于腹股沟或大阴唇内，无男性外生殖器。,肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，威尔逊氏病(Wilsons Disease,WD),膜转运载体蛋白病,因细胞膜的
15、载体蛋白缺陷引发的一类疾病,病因：WD基因缺陷，载体蛋白ATP7B缺乏,基因定位：13q14.3。AR遗传,临床症状：载体蛋白ATP7B缺乏致机体内铜不能及时清除，沉积在组织细胞内而发病。最初症状类似慢性活动性肝炎，肝硬化黄疸、肝脾肿大、腹水、肝功能严重不全。40%的患者以神经系统症状为主，表现发音和吞咽困难、运动失调、步态不稳、扑翼样震颤，偶有癫痫发作,胱氨酸尿症(cystinuria):病因：肾小管对胱氨酸、精氨酸、鸟氨 酸、赖氨酸的转运有特异性缺陷。,临床表现：患者生长发育无异常，尿中胱氨酸浓度增高，易形成尿路结石，而由此引发尿路感染和肾绞疼,基因定位：型：基因2P16.2；4种氨基酸均不吸收。AR.型：基因2P16.3；对4种氨基酸少量摄取。不完全AR.型：基因19q13.1；小肠对氨基酸吸收量稍低于正常。不完全AR.,本章节重点,分子病的概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病,
