细胞通讯与信号转导.ppt

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1、第三篇 细胞的物质运输与信号转导,第九章 小分子物质的跨膜运输第十章 细胞内蛋白质的分选和运输,物质运输,信号转导？Signal Transduction,第十一章细胞通讯与信号转导Cell Communication&Signaling,细胞外环境中存在信号，细胞感知信号并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。,细胞基本生命活动也依赖“外界信号”和应答,细胞之间可以通过分泌信号分子/感受信号分子或直接接触而相互联系，称细胞通讯。细胞感受环境信号、把这种信号转导入 细胞内，并做出反应的过程，称细胞信号转导。,酵母对邻近细胞

2、释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的突起 shmoos,卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育,shmoo,(Figure from Princeton University website),信号分子-细胞通讯,直接接触-细胞通讯,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识第二节 受体及其信号转导途径第三节 细胞信号转导的调节（略）第四节 细胞信号转导途径之间的 相互作用(略),第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识,一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些

3、特点,*细胞通讯分类,接触依赖型旁分泌型自分泌型内分泌型突触型间隙连接型,信号发放细胞与靶细胞之间的相互作用方式：6种,接触依赖型,信号发放细胞：多种细胞，包括免疫细胞、上皮细胞等信号：膜表面分子相互作用方式：膜表面分子相互识别例如：抗原递呈细胞与T细胞的识别，胚胎发育时组织构建,自分泌型,信号发放细胞：多种细胞，包括上皮细胞、神经细胞等信号：多为生长因子(Growth factor)、细胞因子(Cytokine)信号传递方式：局部弥散，作用于靶细胞、自身或邻近同一类型细胞例如：某些细胞可分泌神经生长因子，促进神经纤维生长（旁分泌）肿瘤细胞自分泌大量生长因子,促进肿瘤细胞增殖（自分泌）,旁分泌

4、型,AUTOCRINE,信号发放细胞：内分泌细胞信号：激素（Hormone)信号传递方式：经血液播散，作用于远端靶细胞例如：生长激素对骺软骨细胞的作用、性激素与其靶细胞之间的作用。,内分泌型,突触型,信号发放细胞：神经细胞信号：神经递质(Neurotransmitter)信号传递方式：经突触传递例如：运动神经细胞释放乙酰胆碱，引发肌肉收缩,间隙连接型,信号发放细胞：多种细胞，包括上皮细胞、心肌细胞等信号：小分子物质如cAMP，Ca2+信号传递方式：通过间隙连接传递例如：心肌细胞电偶联同步跳动 功能：细胞间电和代谢偶联,接触依赖型,旁分泌型,突触型,自分泌型,内分泌型,间隙连接型,AUTOCRI

5、NE,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识,一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些特点,接收信号,转导信号,信号分子,发挥效应,（一）细胞通讯的基本过程,代谢,基因表达,形态运动,信号发放细胞,靶细胞,细胞外信号分子被细胞的信号接收装置所感知,然后细胞内的信号转导装置或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白被激活，由此引起细胞的各种反应，包括代谢、基因表达和细胞运动等基本功能活动和生命活动。,*靶细胞信号转导的基本模式,代谢,基因表达,形态运动,信号转导蛋白,靶蛋白,2,3,4,5,1,代谢酶,基因调控蛋白,细胞骨架,1.感知2.

6、转导：信号转导装置或小分子信使依次激活,信号逐步传递下去。3.效应：特定的靶蛋白被激活,(1)信号“转导”（形式的改变）磷酸化等翻译后修饰 新的蛋白质相互作用(2)一过性：激活（活化）再失活(3)链式反应：上游、下游；级联反应：逐级放大,提示：学习中注意的名词信号转导模式的总的特征1.信号“转导”（形式的改变）磷酸化等翻译后修饰造成的构象的改变-活性改变 新的蛋白质相互作用模式造成的改变-转导信号2.一过性：激活（活化）-失活 可逆的翻译后修饰：修饰-去修饰 可逆的信号转导蛋白相互作用：结合-解离3.链式反应：上游、下游；级联反应：逐级放大,*（二）细胞信号转导系统的基本构成,3.转导信号-（

7、1）信号转导蛋白,（2）细胞内小分子信使,2.接收信号-（1）膜受体（2）核受体,1.信号分子,4.靶蛋白,1.信号：配体化学性：激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等（分泌蛋白，受调分泌）物理性：光、温度、压力、辐射等其他：细胞间的直接接触、细胞与细胞外基质间的相互作用,受体:位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,启动细胞内信号转导通路。,2.信号接收装置-受体 receptors,*细胞表面受体(膜受体membrane receptors)其配体为水溶性*细胞内受体(核受体nuclear receptors)其配体为脂溶性,细

8、胞内受体,细胞表面受体,膜受体,G蛋白偶联受体,离子通道偶联受体,酶偶联受体,*细胞膜受体分类：根据偶联的信号转导蛋白的不同，分为三大类：,膜受体种类：（1）离子通道偶联受体：受体本身是离子通道，活化后离子通道开放 递质门控离子通道:亲离子通道，受体-离子通道复合体存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体，GABA受体等。,离子,信号分子,质膜,受体,（2）G蛋白偶联(G protein-linked)受体受体活化后与G蛋白偶联 许多激素和神经递质的受体,如肾上腺素受体,受体,信号分子,G蛋白,（3）酶偶联（enzyme-li

9、nked)受体胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联，生长因子、细胞因子、生长激素等的受体。,受体,受体,信号分子,信号分子,活化后结合激活的酶,激活的受体,膜受体,信号分子：水溶性配体,受体：细胞表面 偶联 离子通道、G蛋白、酶1.活化：构象改变或活性改变，由配体 结合后诱发2.具体功能是由所偶联的信号蛋白体现,核受体,信号分子：脂溶性配体,受体：细胞质或细胞核内1.活化：构象改变，由配体结合后诱发2.功能：转录因子（介导靶基因的转录）,配体,受体（激活）,基因调控序列,受体（失活）,DNA结合结构域,促进基因转录结构域,配体结合结构域,核受体功能：转录因子方式：结合基因的调控序列，调节基因转录

10、,类固醇激素受体,雌激素受体,维生素D受体,甲状腺素受体,维甲酸受体,孕激素受体,1、一系列蛋白质 2、经历活化-失活的过程3、“链式”反应：上下游，依次发生，构成从膜受体到细胞核之间的信号转导链。,3.信号转导装置-信号转导蛋白(signaling proteins),信号转导装置:转导蛋白,接力蛋白-将信号传至相邻下游分子信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区接合蛋白-通过特定结构域偶联其上下分子信号放大蛋白-生成大量调节性小分子即第二信使信号转换蛋白-将信号转换成另一种形式切分蛋白-接收一条线路输出至多条整合蛋白-接收多条线路并整合/输出至一条潜在基因调节蛋白-活化后移入核内,信号转导装置:

11、转导蛋白,a.信号“转导”蛋白 磷酸化等翻译后修饰造成的构象的改变-活性改变 新的蛋白质相互作用模式造成的改变-转导信号b.一过性的转导过程：激活（活化）-失活 可逆的翻译后修饰：修饰-去修饰 可逆的信号转导蛋白相互作用：结合-解离c.链式反应：上游、下游；级联反应：逐级放大,在细胞内信号途径上某些节点快速大量产生增多的小分子，能与下游信号转导蛋白结合并调节其活性，迅速将信号播散。又被称为第二信使(second messenger)（胞外信号为第一信使）,*4.细胞内信使 intracellular messenger,2,3,1,4,5,种类：cAMP、cGMP、Ca2+、DG（二酰甘油）、

12、IP3（三磷酸肌醇）特点：1.小分子 2.量的变化：大量产生、迅速灭活 3.快速功能：1.实现胞外信号到胞内的放大和转换，2.实施负性调节的环节。,*第二信使,cAMP-PKA信号转导途径DG-PKC信号转导途径IP3-Ca信号转导途径Ca-钙调素-靶蛋白,cAMP：DG：IP3：Ca2+：,第二信使的“转换”功能,第二信使,靶蛋白,效应,代谢,基因表达,形态、运动,5.靶蛋白,细胞功能、生存、增殖、分化、衰老、死亡,种类,参与代谢的酶，基因调控蛋白，细胞骨架等,最终引起分泌、收缩、代谢活性变化以及分裂、分化等行为,细胞质：蛋白质活性改变、蛋白质降解改变,细胞核：基因表达改变，转录合成出新的或

13、更多的蛋白质,快,慢,靶蛋白及效应,时间,靶蛋白之一：转录因子(transcription factor),常见转录因子如：CREB，cMyc,AP-1，NF-B，SP1，HIF1，p53,核受体等。,转录因子就是基因调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，调节基因转录。,细胞信号转导系统的基本构成,3.转导信号-（1）信号转导蛋白,（2）细胞内小分子信使,2.接收信号-（1）膜受体（2）核受体,1.信号分子,4.靶蛋白,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识,一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些特点,信号的组合、综合的效应 信号转导蛋白的“分子开关”

14、特性 信号转导蛋白通过特定结构域相互作用,三、细胞通讯与信号转导的一些特点,A.心肌细胞,B.骨骼肌细胞,C.唾液腺细胞,生存,生长分裂,分化,死亡,1、蛋白质修饰-去修饰,2、结合GTP-结合GDP:G蛋白(G protein),*2.信号转导蛋白的“分子开关(molecular switch)”特性,活化非活化信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下 完成信号向下游传递，然后失活，恢复非活化状态，以 接收新一次的上游信号。这些信号转导蛋白可以成为“分子开关”，这些特性也可以称为“分子开关”的特性。分子开关特性有两大类型：,磷酸化-去磷酸化 phosphorylation-depho

15、sphorylation,磷酸酶使底物去磷酸化,激酶使底物磷酸化,分子开关,结合GTP-结合GDP,G蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。G蛋白这类蛋白质在细胞内广泛存在，包括受体偶联的G蛋白和细胞质内的小G蛋白。,G蛋白水解GTP,G蛋白结合GTP,分子开关,3.信号蛋白通过特定结构域相互作用,许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，结合不同的下游信号转导蛋白，由此决定信号的传递途径。,信号蛋白1,信号蛋白2,信号蛋白3,可由此形成信号转导复合体,提高信号转 导的速度、效率和特异性。,一、G蛋白偶联受体信号转导途径二

16、、酶偶联受体信号转导途径三、依赖潜在基因调控蛋白 受调水解的信号转导途径四、细胞内受体,第二节 受体及其信号转导途径,1.配体:激素和神经递质配体1：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖配体2：黄体生成素促进睾丸间质细胞合成与分泌雄激素2.视觉信号、味觉和嗅觉信号,一.G蛋白偶联受体激活途径,G蛋白偶联受体,G蛋白非活化,2.G蛋白偶联受体的激活,2.G蛋白偶联受体的激活,信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白(结合GTP),G蛋白激活AC,自己失活(结合GDP),受体可结合G蛋白,受体构象改变,G蛋白构象变化,G蛋白结合GTP,3.第二信使的产生腺苷酸环化酶（AC）是活化G蛋白的靶蛋白之一；腺苷

17、酸环化酶（AC）促发cAMP的产生,cAMP激活蛋白激酶A（protein kinase A,PKA),PKA有多种靶蛋白，可调节多种生理活动,细胞质：代谢酶活性改变糖原代谢活性、激活离子通道、改变激素合成酶的活性、促进分泌等细胞核：转录因子激活CREB,CREB结合至CRE,启动基因转录。这些基因与糖异生、激素合成、细胞增殖、细胞分化等有关,4.cAMP-PKA调节的一些生理活动,例如：应激（stress)状态下，肾上腺素通过cAMP-PKA系统紧急调动“葡萄糖储备”,在肌肉及肝脏细胞质中，抑制糖原合成酶、激活糖原磷酸化酶激酶，加速葡萄糖的生成；在肝脏细胞核中，通过启动与糖异生有关的基因转录

18、，促进糖原生成和分解,小结：GPR-cAMP-PKA信号途径,配体多为激素和神经递质：肾上腺素、黄体生成素 信号转导蛋白：G蛋白，分子开关 第二信使：cAMP 胞内信号途径：cAMP-PKA靶蛋白：代谢酶、基因调控蛋白等,1.酶偶联受体,多为单次跨膜受体（胞外部分结合配体）,激活自身的或与其相结合的酶（胞内部分）,二.酶偶联受体激活途径,酪氨酸激酶活性受体(受体酪氨酸激酶,Receptor tyrosine kinase,RTK)酪氨酸激酶偶联受体(Tyrosine kinase coupled receptor)其他酶活性受体,酪氨酸激酶相关受体,受体本身具有酪氨酸激酶活性，使下游蛋白质酪氨

19、酸残基磷酸化，如上皮生长因子、神经生长因子受体,受体本身无酪氨酸激酶活性，而与酪氨酸激酶紧密偶联，如干扰素、生长激素受体,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),此类受体包括多肽生长因子受体、胰岛素受体和癌基因产物,信号分子,激活的受体,2.受体的激活-二聚化和磷酸化,3.信号转导途径,RTK-Ras-MAPK级联反应信号转导途径RTK-PI3K-Akt信号转导途径RTK-PLC-IP3/DG信号转导途径,特征：级联磷酸化反应,1.信号分子结合至膜受体(RTK),受体二聚化和磷酸化而激活.,2.形成信号复合体(RTK-Grb2-Sos),蛋白质活性改变,基因

20、表达改变蛋白质合成改变,3.激活Ras,4.Ras-MAPK途径,RTK-Ras-MAPK信号途径,Ras-MAPK信号途径调节的一些生理活动,骺软骨细胞分裂创伤愈合中的细胞扩增神经纤维的生长,例如:上皮生长因子促进多种细胞的分裂增殖神经生长因子促进神经纤维的生长 生长激素促进软骨细胞分裂增殖,配体：生长因子、细胞因子等受体：聚合为寡聚体，自身磷酸化信号转导复合物：接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos，激活RasRas：1.分子开关，属于G蛋白 2.引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活 3.最保守的癌基因产物靶蛋白：主要是转录因子:cMyc,cJun,cFos效应：与增殖、分化

21、相关的一系列基因的表达,小结：RTK-Ras-MAPK信号途径,参与细胞的增殖、分化,三.依赖潜在基因调控蛋白的受调水解的信号转导途径 如：肿瘤坏死因子激活NF-B（略）,潜在基因调控蛋白（latent gene regulatory proteins)1.调控基因表达的活性2.未接受信号时，无活性或不位于核内3.接受信号后，有活性、入核发挥作用如：NF-Kb,Notch,Wnt信号途径的b-catenin,Hedgehog途径的Ci,受调水解（regulated proteolysis)信号-潜在基因调控蛋白抑制亚基磷酸化修饰-水解信号-潜在基因调控蛋白自身剪切水解,在胚胎发育中至关重要,信

22、号分子（配体）,激活的细胞内受体,靶基因的转录,受体与DNA结合,未激活的细胞内受体,构象改变,四.细胞内受体 信号转导途径,类固醇激素、甲状腺激素的反应,效应 有 原发/继发,激素,细胞内受体,激活靶基因转录出新的蛋白质,新的蛋白质对另一些基因起调控作用促进或抑制其转录,原发反应,继发反应,第三节 细胞信号转导的调节(略）,一、信号转导的一过性二、信号转导的记忆性三、信号转导的放大效应四、信号转导的负性调节,第四节 细胞信号转导途径之间的相互作用（略）,一、细胞信号转导途径之间的交谈二、细胞信号转导网络的形成三、信号网络中信号转导的专一性,各条途径有相互作用，甚至形成网络以互相协调，但又保持

23、专一性。,一种信号-多条信号转导途径 1.专一的信号转导途径（受体、转导蛋白、效应蛋白专一）2.其他信号转导途径的影响,多种信号-多条信号转导途径,“交谈”,“网络”,激素与生长因子信号系统之间的交谈,细胞核,细胞质,细胞外,胞间信使,第二信使,第一信使,www.nobelprize.org,1992，Krebs 和 Fischer：蛋白质的可逆磷酸化1994，Gilman 和 Rodbell：G蛋白信号转导1998,Furchgott、Ignarro 和 Murad：NO的信号转导2004，Axel 和 Buck:嗅觉受体,上世纪90年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家（除特殊标注外，

24、均为生理学与医学奖）,百年诺奖，信号转导几多,回顾 已经学过的与“外界信号”有关的细胞事件,细胞核,基因的表达,细胞膜,蛋白质分选运输,膜受体,细胞骨架,微丝的装配（应力纤维、伪足）,细胞黏附,血液中 内皮细胞和白细胞的黏附整合素 介导信号转导，改变黏附,小分子物质运输,神经肌接头（递质门控的阳离子通道）,胞吞（吞噬），受调分泌,注意点1.,细胞基本功能活动和特化功能活动及生命活动受信号转导调控，故健康和疾病均与信号转导异常密切相关，因而信号转导中的异常可以作为诊断和治疗的靶点，尤其是膜受体。,如：EGFR的抗体(herceptin），阻断EGF启动的RTK信号途径，抑制细胞增殖，治疗乳腺癌。

25、,如：全反式维甲酸，启动原来缺失的维甲酸信号转导，促进细胞分化，治疗M3型白血病。,注意点2.,细胞内的异常也可作为信号，不经过膜受体或核受体，而只是被细胞质中特别的蛋白质感受(sensor),同样能够启动级联反应，转导异常的信号(transducer),最终作用在靶蛋白（effector)，改变基因表达、细胞骨架装配或代谢酶活性等，细胞改变基本功能或生命活动。,如：细胞缺乏营养，细胞内某些蛋白质能够感受，并转导该信号，作用在自噬相关分子，启动细胞内细胞器自噬的发生，节约能量，利于生存。,注意点3.,本章重点,重点掌握细胞通讯和信号转导的基本知识 1、细胞通讯：细胞之间可以通过分泌信号分子或直

26、接 接触而相互实施调控。2、细胞信号转导：细胞感受环境信号、把这种信号转导入 细胞内，并做出反应的过程。,小结：信号转导的一些特点：1.信号：组合效应2.一过性：分子开关，活化-失活3.放大效应：第二信使等4.负性调节：一过性、受体的调节5.链式反应，反应网络6.网络中信号转导的特异性：特定结合结构域、信号转导复合体,本章重点,3、细胞通讯有6类：1.接触依赖型2.旁分泌型3.突触型4.内分泌型5.自分泌型6.间隙连接型,本章重点,4、信号转导的基本模式:细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去

27、,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞的各种反应。,本章重点,5、信号转导系统的构成：1.信号分子 2.信号接收装置3.信号转导装置4.第二信使 5.靶蛋白,本章重点,6、受体是位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。有两类：1.细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性 2.细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性,本章重点,6、膜受体有3类：1.离子通道偶联受体2.G蛋白偶联受体3.酶偶联受体7、核受体本身是转录因子，与DNA结合造成靶基 因活化,本章重点,8、信号转导

28、装置是一系列蛋白质，依次经历 活化-失活,构成从膜受体到细胞核之间的信 号转导链。,本章重点,9、细胞内信使是在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子,又被称为第二信使.主要有 cAMP、cGMP、DG、IP。,本章重点,10、信号转导蛋白的“分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次活化非活化变换，就转导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作 分子开关。有两大类型：蛋白质修饰-去修饰和结合GTP-结合GDP,思考题 第一部分,1.解释以下

29、名词，并整理每个名词与其上下名词的互相关系。细胞通讯 信号转导 受体 核受体 G蛋白偶联受体 酶偶联受体 受体失敏 信号转导蛋白 G蛋白 分子开关 第二信使 激酶2.简述细胞信号转导的基本模式,思考题 第二部分,一、细胞信号转导系统在细胞内由哪些成分构成？它 们各自在系统中起什么作用？二、在信号转导蛋白中，磷酸化-去磷酸化这一化学 修饰是怎样发生的？造成什么效果？三、G蛋白怎样体现其分子开关的性质？,保证信号传递一过性的机制:1.受体和信号转导蛋白的快速活化-失活2.第二信使的快速产生-降解信号转导一过性的意义:1.降低背景,保证对连续信号的灵敏应答2.限制时间,保证信号强度适度霍乱是由于G蛋

30、白持续激活导致的,一、信号转导的一过性,信号转导的基本特征,二、信号转导的记忆性,某些情况下,在上游信号已经终止后,某些信号转导蛋白扔保持一定时间的持续活化状态,表现出记忆性 这种持续活化(记忆)是受到严格调控的,在学习、记忆和胚胎发育中的信号转导中重要作用,三、信号转导的放大效应,放大效应:少量胞外信号分子大量胞内效应分子1个受体/配体复合物激活多个G蛋白1个G蛋白激活1个AC1个AC产生大量cAMP1个cAMP激活多个PKA(级联反应 cascade)放大效应也是严格受控的,调控,四、信号转导的负性调节,概念:利用负反馈机制终止某节点的信号意义:保证对外来信号作出适度、精确的反应表现方面：

31、1、受体2、抑制性蛋白,受体减量,受体失敏,受体滞留,受体失敏、滞留和减量调节 信号被预置性抑制蛋白所抑制 信号造成抑制蛋白活化或产生，后者反馈地作用于信号,信号被抑制,抑制蛋白产生,G蛋白-cAMP-PKA-CREB信号系统的一过性和负性调节 受体的调节 G蛋白的一过性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化调节,G蛋白偶联受体某些突变造成受体持续激活与疾病：如，TSH受体点突变引起甲状腺腺瘤合并甲亢，LH受体的突变引起家族性性早熟。,肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调,糖元降解增加,糖元合成减少,能量供应增加,饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调,糖元降解增加,糖元合成减少,血糖升高，能量供应增加,生长激素与其受体可相互识别、结合，并引发受体构象（Conformation)的变化，受体被激活,生长激素,生长激素受体,