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1、第四章 影响中成药药效的因素,原药材质量制备工艺剂型辅料生产质量管理与药剂卫生配伍组方临床应用,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,中药发挥药效的物质基础化学成分 化学成分是植物体对抗外界环境因素的代谢产物，与环境因素密切相关。环境不同药材质量也不同，所以有道地药材之说。中成药新药的研究中要求出具药材产地证明和购买凭证，并予以检测后方可应用的限制，原药材质量是中成药质量和药效的重要影响因素。,生长环境（产地）-海拔高度、纬度、温度、土质、气候、光照、雨量、肥料等。-道地药材：有地区特色、质量优良、疗效卓著的药材。阿胶、秦艽、秦皮、巴戟天、蜀椒、吴茱萸，均以古地名冠名-常见地道药材：云南木香、
2、天麻、三七 四川川芎、黄连、贝母 广东橘皮、砂仁、藿香 河南四大怀药：怀山药、怀地黄、怀牛膝、怀菊花 浙江浙八味：白术、白芍、浙贝母、杭白菊、延胡索、玄参、麦冬、温郁金 东北鹿茸、人参离其本土，则质同而效异,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,生长期（采收季节）动植物药材各器官生长成熟期有明显季节性 一月茵陈，二月蒿，三月茵陈当柴烧 各器官一般采收时节 全草 地上部分生长最旺盛 叶 已成熟、全枝满叶时 花 盛开时 果实种子 成熟 根、茎 晚秋或早春 树皮根皮 春夏之交（形成层分裂旺盛，易剥落）,生长年限-鹿年龄20岁，3-6岁鹿茸最佳。-多年生草本植物，
3、有效成分会随生长年限延 长而增加-考虑到时间成本，应对生长环境研究、改变 生长条件以促进有效成分的积累，从而缩短 其生长期。,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,采收时间 一天24小时之中的采收时间 曼陀罗，生物碱含量早上叶子高、晚上根高,采收部位-不同的采收部位，其化学成分的组成及含量都有可能不同，有时差异很大，有可能直接影响到药物的药理作用。-对于以根为用药部位的灭绝性采摘应寻找代替品,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,加工炮制与贮存保管-炮制后中药材的四气五味、升降沉浮、性味归经都发生变化，其理化性质与有效成分含量也随之发生变化，导致临床功用也产生不同。-贮存保管不当则会发生霉变、
4、虫蛀、变色、泛油、散气变味等，严重影响原药材的质量及临床疗效。,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,混用药材-多基源药材、代用品，不涉及假药的问题。-混用品：青木香（平肝止痛）、土木香（健脾和胃）；水牛角、犀牛角；五加皮、香加皮（有毒）。-避免药材混用，要固定品种、限定产地以保证中成药质量一致性,第一节 原药材质量对中成药药效的影响,中药材GAP-从源头上控制中药材的质量，从基源上保证中成药的质量与疗效。-中药材种植基地化 中药材商品工业产品化 中药材研究（GAP）系统化,第二节 制备工艺对中成药药效的影响,制备工艺：浸提、精制、浓缩、干燥 浸提方法影响 1.经典提取方法 最简单的方法浸渍法
5、 最通用的方法煎煮法 最科学的方法渗漉法 最适用的方法回流提取法(大生产)最单纯的方法水蒸汽蒸馏法(挥发性成分),第二节 制备工艺对中成药药效的影响,2.浸提方法的影响 浸提方法影响有效成分浸出率 浸提方法恰当可以破坏或去除有毒成分 浸提方法不适宜会造成有效成分损失,3.采用新技术减少浸提方法的影响 提高提取率、保护有效成分,浸出溶媒的影响 1.选择浸出溶媒的基本原则 毒性小，极性、pH值的相适应性 2.浸出溶媒选择的思路（1）首选水或乙醇 乙醇浓度的选择可以通过正交试验设计加以优选 弱酸性成分应以碱水加以提取，弱碱性成分应以酸水提取（2）有机溶媒萃取应使有效成分处于游离状态（3）特殊情况具体
6、分析,第二节 制备工艺对中成药药效的影响,蒸发、浓缩、干燥工艺的影响 高温、时间依赖性 采用新工艺、新技术，降低温度、缩短受热时间,灭菌工艺的影响 容器-微波灭菌、气体灭菌 空间或物体表面-紫外线灭菌 药材-微波灭菌 部分药粉-气体灭菌 中成药-辐射灭菌,第二节 制备工艺对中成药药效的影响,精致方法的影响 1.水醇法-先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度乙醇沉淀除去提取液中无效成分和杂质的方法。水提固液分离浓缩加乙醇静置冷藏 除沉淀 多次梯度醇沉，慢加快搅-多糖作为大分子也在被除掉之列，絮凝沉淀法,第二节 制备工艺对中成药药效的影响,明胶沉淀法 改良明胶法除鞣质，再用7080的乙醇洗涤沉
7、淀物，可将被沉淀吸附的黄酮、蒽醌类成分重新洗脱下来，减少了有效成分的损失。,第二节 制备工艺对中成药药效的影响,吸附剂-常用的吸附剂有活性炭、硅胶与滑石粉-注意对有效成分的吸附-溶液不宜过浓,新技术的应用-超滤、大孔吸附树脂等,第三节 剂型因素对中成药药效的影响,药物的体内过程：吸收分布代谢排泄吸收过程：崩解溶出跨膜扩散进入血液循环,第三节 剂型的影响,不同剂型吸收速度不同“欲速用汤，稍缓用散，甚缓者用丸”丸剂片剂胶囊剂散剂颗粒剂液体制剂注射剂,不同剂型工艺不同三黄汤（大黄、黄芩、黄连）不能做成中药注射剂液体剂型要考虑溶剂的选择性 如：丹参注射液只能制备成丹参酚酸注射液固体制剂可广泛容纳各种性
8、质的有效成分,不同剂型纳药量不同 栓剂、滴丸剂纳药量小剂型不同药理作用不同 天花粉：粉针-中期引产 口服-清热,第四节 中成药辅料的影响,辅料系指除主药之外的一切用料的总称。固体剂型(赋形剂)-稀释剂与吸收剂、湿润剂与 粘合剂、崩解剂与润滑剂 注射剂(附加剂)-增溶剂、稳定剂、止痛剂、pH值调节剂及渗透压调节剂 栓剂与软膏(基质)-脂肪性基质、水溶性基质、乳剂型基质；液体制剂(添加剂)-口服液所用矫味剂、抑菌剂；混悬液用的助悬剂、湿润剂；乳剂用的乳化剂、防腐剂。,第四节 辅料的影响,化学结构唯一决定药效论。辅料可影响药物的释放（加速、延缓）辅料间相互作用 苯甲酸类防腐剂与吐温合用抑菌作用减弱辅
9、料使用不当会降解药物有效成分,第四节 辅料的影响,辅料的选择 符合中医药理论：滑石粉、炼蜜、酒 经试验研究确定-是否影响主要成分含量，主要成分溶出及疗效-采用对比试验的方法、正交试验、均匀设计来筛选最佳的辅料及其用量，针对不同剂型的要求测试辅料（休止角、均匀度）辅料的选择应结合药物性质、剂型特点、辅料特性选择相应指标进行实验研究以确定。,第四节 辅料影响,第五节 生产质量管理与药剂卫生的影响,GMP是药品质量的保证 GMP-药品生产质量管理规范 产品质量是生产出来的，不是检查出来的。预防为主,第五节 生产质量管理与药剂卫生的影响,质控（QC）小组的职责 负责拟定全部操作法和影响药品的一致、剂量
10、、质量和纯度的各种规范；拟定技术人员和生产人员的培训计划，保证所定GMP培训计划能够达到全面充分的要求；保证所制定的操作规程切实可行，并确实由工人所遵照执行；必须参与和决定每个岗位所必须的培训方式和培训范围，并进行定期检查；其他有关事项。,第五节 生产质量管理与药剂卫生的影响,药剂卫生对药效的影响,微生物污染对药效影响 物理变化-乳剂乳析甚至破裂；混悬剂粘度降低，颗粒沉降或聚沉；固体制剂表面变得粘滑或湿润，出现带色的菌落 液体制剂微生物繁殖产生大量气体而引起发酵爆裂 化学变化-产生脂肪酸、酮、硫化氢、氨等代谢产物直接导致 某些药物成分的破坏；产酸微生物可导致液体制剂pH值降低，酸性增 强，引起
11、某些成分的水解。污染途径 原药材、辅料、生产环境、生产设备、操作人员、包装材料针对污染途径，采取有效防范措施,第五节 生产质量管理与药剂卫生的影响,第六节 配伍组方的影响,坚持传统经典理论-君臣佐使、功能主治都关系到工艺学研究及质量标准制定，从而影响药效。-十八反、十九畏-病因病机的正确分析与方剂治则必须相统一，必须符合中医基本理论。,第六节 配伍组方的影响,运用现代科学技术-中药药理学 拆方法、血清药理学与血清药化学相结合（八珍）-中药化学理论和中药分析技术 工艺、有效成分含量 如：三黄汤由大黄、黄连、黄芩所组成，黄连碱性、黄芩酸性，产生沉淀，因此目前有三黄片、三黄软胶囊等固体制剂，但是无法
12、制成注射剂或者溶液性口服液等剂型。,第六节 配伍组方的影响,第七节 临床应用的影响,“辨证”“药量”合并用药 服药时间 餐食,第七节 临床应用的影响,“辨证”的影响,休克：生脉饮-亡阴证；四逆汤-亡阳证 中风：内中风-心脑血管系统疾病 缺血性脑中风-脑血栓或脑梗塞，活血化瘀 出血性脑中风-脑溢血，止血，活血化瘀 感冒：风寒、风热 安神药：重镇安神、养血安神 辨证施治，药证相符，才能收到好的疗效,第七节 临床应用的影响,“药量”的影响,药量过大 中毒：量微-补药，过量-毒药 浪费：改进工艺，减量不减效药量不够-药物入血的有效成分达不到最低有效血药浓度。-因人而异、因病情而异 首次剂量或病情较重之
13、人可以多用几支，体重较大的人也可以适当增加剂量 中药注射液累积有效成分20%,第七节 临床应用的影响,“药量”的影响,组方中药量决定主要适应症 君药-方中药力最大者，决定主要适应症 药力=药性药量应尽量采用新工艺、新技术，降低剂量，从药量上实现中药现代化,第七节 临床应用的影响,合并用药的影响,中成药不能随证加减使用药引、中成药之间的配伍、与汤剂配伍、与西药配伍协同（增效）、拮抗（减毒）、毒副作用,第七节 临床应用的影响,药引,1引经作用：引导药物对人体的某一部位或脏腑充分发挥治疗作用。如治疗肾阴亏损的六味地黄丸，常以淡盐水作为药引送服，因为咸味可以引导药物入肾。2增强疗效：如在治疗风寒感冒的
14、辛温解表方中，常以生姜或葱白为药引，增强发汗解表作用；又如补气利水的黄芪，加健脾利水的茯苓为引，可提高利水功效。3解毒作用：降低或消除其毒性。如天南星、生半夏加生姜为引；乌头、草乌、附子加饴糖为引，均可降低毒性。4缓和药性：有些药物作用猛烈，加药引可缓和药性，并保护正气。如葶苈大枣汤中，以大枣为引，缓和葶苈的烈性，达到泻肺而不伤肺的目的5保护脾胃：有些药物可刺激胃肠道，使消化吸收功能下降或出现胃肠道反应，加药引可保护脾胃。如：清热解暑的白虎汤苦寒败胃，常加粳米为引以保胃扶正。6矫味作用：有些中药味苦或有异味不堪入口，可加药引矫味。诸多的中药处方中常以甘草作为药引，因为甘草有补中益气、清热解毒、
15、缓急止痛、调和诸药并起到矫味作用。,第七节 临床应用的影响,现将几种药引简介如下：1 酒 酒性辛热，通经活血、散寒驱风。治疗机体风寒湿痹、跌打损伤及妇 女血寒经闭等疾患的中成药，宜用温黄酒或白酒送服。2 米汤 顾护胃气，可防苦寒伤胃。具补气、健脾、利膈、止渴、利尿等功 用的中成药，以及治疗身体衰弱的滋补性中成药宜用米汤送服。3 枣汤 补中益气、养血宁神。治疗脾胃虚弱、中气不足的中成药宜用大枣 汤送服。4 淡盐水 盐可引药入肾，有软坚散结、清热凉血之功效。治疗肾虚亏及下 焦疾病的中成药宜用淡盐水送服。5 姜汤 散寒、暖胃肠、止呕逆。治疗风寒表证、肺咳喘、脾胃虚寒、呕吐 呃逆等疾患的中成药宜用生姜
16、煎汤送下。6 蜂蜜水 补中缓急、润肺止咳、润畅通便。治疗肺燥咳嗽、阴虚久咳、习 惯性便秘的中成药以蜂蜜水送服为佳。7 葱白汤 葱白性味辛温，发汗解表、通阳散寒。治疗外感风寒以及阴寒内 盛之寒凝证的中成药宜用葱白汤送下。8 醋汤 散瘀止痛、解毒杀虫。治疗气血郁结、症瘕积聚、血气痛等病的丸 剂，可用醋汤送服。9 红糖水 补血散寒、活血祛瘀，如血府逐瘀丸、香连丸等宜用红糖水送服,第七节 临床应用的影响,与中药汤剂配伍,在汤剂的基础上加用中成药，如应用以当归为主的复方当归四物汤，配合适当的中成药妇科千金片等，对痛经及月经不调有显著作用，服药后可使月经期腹痛减轻，并能促进子宫发育，减少分泌物，减轻炎症，
17、调顺月经。用二仙汤送服逍遥丸以调摄冲任，疏肝解郁增强疗效。,第七节 临床应用的影响,中成药之间的配伍,功效相似的中成药相配可增强治疗效果，如肾阴虚证可用六味地黄丸加肾补骨液。功能不同的中成药相配，可以互补治疗兼证，如气血不足，月经不调兼消化不良用八珍益母胶囊加香砂枳术丸。如乳腺增生症用平消化片配逍遥丸。,第七节 临床应用的影响,中成药与西药配伍,补中益气丸与环磷酰胺合用，可大大降低环磷酰胺的毒副作用，对其所致的白细胞减少及脾脏的萎缩具有显著的对抗作用，并能提高机体的免疫功能。对感冒发热在应用银翘解毒丸的基础上再加服几片解热去痛片，利用中西药各自的优点，以克服中药作用缓慢、西药作用不稳定的特点，
18、而达到清热解毒作用迅速、退热平衡的目的。胆道感染患者常用利胆片、胆宁片等，配合应用庆大霉素疗效增加，这是由于疏肝利胆中药能松弛胆总管括约肌，降低胆管内压，明显增加了胆管中庆大霉素的浓度，增强了庆大霉索的抗菌作用。实验表明，中西药合理联用，对治疗某些疾病能起到单用中成药或西药所起不到的作用，合理配伍有利于疾病的治疗。,第七节 临床应用的影响,但中西药合用时必须考虑药物之间的配伍禁忌，否则可产生严重的不良后果。含有机酸成分的山楂丸、五味子糖浆不宜与磺胺类药同服，因易在肾小管中析出结晶，引起结晶尿、血尿、尿闭等。含有黄酮成分的中成药与含铝、镁、钙成分的西药合用，可生成金属络合物而改变其性质和作用；牛
19、黄解毒丸内含有石膏，若与四环类抗生素并用，会降低清热解毒效果。一般来讲，中成药与西药合用时以间隔1小时为宜。,第七节 临床应用的影响,服药时间的影响,四时特征“岁有四时，病有四时”，须按四时用药时辰药理学-昼夜节律 生物活动的表现具有昼夜节律（肾上腺素 8-10时分泌高峰，午夜零点最低），因此药物作用于人体也有节律性 乌头碱、雷公藤,第七节 临床应用的影响,1 空腹服用 驱肠虫药需在清晨空腹服，使药物迅速入肠，保持较高浓度，达到杀蛔虫作用。2 饭前服(食前10 60min)滋补药或贵重药宜饭前服，以利充分吸收发挥作用。健胃药如健胃散，是利用药物的苦味刺激舌头上的味觉神经，从而促进胃液分泌，促进
20、食欲，故在饭前l0min服用，而且不易冲淡，更不要加入白糖、果汁等，以免降低疗效或失效。胃痛药(即降酸止痛药)如乌贝散在饭前半小时服用，可直接中和胃酸，对胃粘膜起到保护作用，胃痛时可随时服用。某些祛痰药如远志、紫苑等，口服后易刺激胃粘膜，反射性地增加支气管的分泌物，呈现祛痰作用。故远志糖浆、橘红丸等，均需饭前服用才有明显作用，但胃炎及溃疡病人应避免使用。3 饭后服(食后1530min)助消化药主要由消食导滞的药物组成，在饭后15min服用可充分接触食物，发挥最大作用。对胃有刺激性的药如黄连素片、羊肝丸等应在饭后服，这时胃内充满食物，药物被稀释，可缓和对胃粘膜的刺激。4 睡前服(临睡前15-20
21、min)安神药需在临睡前服用，以帮助入睡；缓泻药在临睡前服，翌日晨即可排便。5 预定时间服用 抗疟药在疟疾可能发作前2h服，调经药宜在临近经期前数日服。,第七节 临床应用的影响,餐食的影响,食物禁忌：生冷腥辣-温补药，少饮茶和少吃萝卜，凉性及其下气作用能降低药物温补脾胃之功效-解表、透疹药，忌食生冷食物及酸味药物，其具有收敛作用而影响药物解表和透疹作用-热性疾病，酒类、辣味食物辛走散而发热，鱼类、肉类食物腻滞生热生痰之弊，食后助长病邪，使病情加重,第七节 临床应用的影响,食物在胃中的存在使胃内容物粘度增大产生吸附作用，减缓了药物分子向胃粘膜的扩散和吸收；胃中的容积与胃液体积是有限的，餐食的存在
22、占据了胃液从而使对药物的溶解减少而影响吸收。,第七节 临床应用的影响,胃排空的影响,在有餐食的消化期中，胃排空运动只能将小颗粒（2mm）通过幽门排出，胃不溶性固体或难以消化的大颗粒一直到胃的运动转化为禁食型运动状态，通过“清理收缩”才可能被排空。胃中不吸收而在肠中吸收的药物，在胃中易受到胃酶活性及胃酸影响的药物，以及只能发生主动转运的药物若要快速发挥作用，必须在空腹状态下服用药物，或者制成小于2mm的颗粒型制剂在消化间歇期中可能被迅速送入小肠。,第七节 临床应用的影响,饮食种类的影响,脂溶性药物：同食脂肪类食物，血药浓度显著增加 油：植物油增强降脂药物的效果，动物油反之盐：入肾，吃盐过多可以导致肾性高血压，故能降 低降压药、利尿药、肾上腺皮质激素等药物的 疗效。水肿者亦应少食。酱：不仅降低某些药物疗效还会增加不应有的痛苦 糖：调味剂。肝病患者、糖尿病患者不宜服用高糖 制剂。健胃药不宜与糖同食。,第七节 临床应用的影响,
