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1、第二十四章 影响血液和造血系统的药物,Chapter 24 Drugs Affecting Blood and Hematopoietic System,1,1抗凝药2抗血小板药3纤维蛋白溶解药4.促凝血药1.抗贫血药2.促白细胞增生药3.扩充血容量的药物,2,抗凝-促凝,血液组成成分&血容量,凝血机制,纤溶酶原,(+),纤溶酶,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤溶酶原激活因子,(t-pA、u-PA),纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,(+),(+),(+),纤维蛋白溶解机制,Jay Mclean，1916John Hopkins University,第一节 抗凝血药,粘
2、多糖硫酸酯,药理作用,1.抗凝作用,3.抗动脉粥样硬化作用,4.抗炎作用,5.其它作用,增强AT-活性；激活肝素辅助因子（heparin cofactor,HC）；,2.抗血栓形成,（a,a,a,a,a,a）,肝素抗凝血作用机制,精,AT-III,赖,肝素,凝血因子丝,精,AT-III,赖,凝血因子丝,精,AT-III,赖,网状内皮系统,临床应用,1.血栓栓塞性疾病2.早期弥慢性血管内凝血（DIC）3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等体外抗凝,硫酸鱼精蛋白,2.肝素引起的血小板减少症（Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT）3.过敏反应4.骨质疏松
3、,go,I型(非免疫反应):肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；,II型(免疫反应):,肝素引起的血小板减少症（Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT）,肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）,禁忌症,对肝素过敏，有出血倾向，血友病，血小板机能不全和血小板减少，紫癜，严重高血压，细菌性心内膜炎，肝肾功能不全，溃疡病，颅内出血，活动性肺结核，孕妇先兆流产，内脏肿瘤，外伤及手术后等。,低分子量肝素 Low Molecular-Weight Heparin LMWH,制剂：替地肝素 tedelparin、依诺肝素 enoxaparin等,二
4、.凝血酶直接抑制剂,凝血酶直接抑制剂一价抑制剂（univalent）：阿加曲班（argatroban）二价抑制剂（bivalent）：水蛭素（hirudin）双功能凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂作用部位,基因重组水蛭素,在相同的抗凝水平，阿加曲班抗栓的作用更强；水蛭素有抗原性，可以产生抗体，主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量。阿加曲班无免疫原性，在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量；阿加曲班安全性及安全有效范围比水蛭素宽；直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物，需监测 APTT。,阿加曲班与水蛭素作用比较,重组水蛭素,是目前所知的最强的凝
5、血酶特异性抑制剂。阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块；对激活凝血酶的因子V,VIII,XII,以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，具有强大持久的抗血栓作用。,香豆素类 Coumarin,（口服抗凝血药）,4-羟基香豆素,双香豆素,华法林,醋硝香豆素,三维生素K拮抗药,竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X前体的功能活性,IIa、VIIa、IXa、Xa,CO2,O2,氢醌型VitK,环氧化型VitK,VitK环氧化物还原酶,羧化酶,II、VII、IX、X,Ca2+,临床应用,主要用于防治血栓性疾病特点：起效慢 作用维持时间长,停药 iv 维生素K1 补充凝血因子,体内过程,药物
6、相互作用,1.能干扰VitK生物转化的因素（食物、药物），加强香豆类抗凝血作用;2.与香豆类竞争血浆蛋白结合率的药物，加强香豆素类 抗凝血作用;3.肝药酶抑制剂，加强香豆素类抗凝血作用;4.血小板抑制剂，加强香豆素类抗凝血作用;5.肝药酶诱导剂，降低香豆素类抗凝血作用;6.口服避孕药，降低香豆素类抗凝血作用。,第二节 抗血小板药 antiplatelet drugs 抗栓药 antithrombotic drugs,根据药物作用机制可以分为：1.血小板代谢酶抑制剂：环氧酶抑制剂：阿司匹林 血栓素A2（TXA2)合成酶抑制剂：利多格雷 前列腺素类：依前列醇 磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫 2.血小板
7、活化抑制剂：噻氯匹定 3.血小板膜糖蛋白受体（GPb/a受体）阻断药；,1.抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,血小板膜磷脂,花生四烯酸AA,PGG2PGH2,TxA2+R,血小板聚集,血栓,PDEs,COX1,TxA2合成酶,AC,ATP,cAMP,5-AMP,PLA2,(-),a,2.阻碍ADP介导的血小板活化的药物,血管内皮损伤,损伤部分ADP,血小板激活,血小板聚集,GpIIb/IIIa-R,低亲和力部位,高亲和力部位,3.血小板膜糖蛋白受体（GpIIb/IIIa receptor)阻断药,Gpb/aR 阻断药作用特点的比较,阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班Abciximab Eptifiba
8、tide Tirofiban,化学性质 单克隆抗体 环 肽 模拟肽受体亲和力 高 高 中 作用可逆性 不可逆 可 逆 可 逆作用时间 14d 48h 46h半衰期 30min 2h 2.5h消除 酶解 肾 酶解、肾剂量调节 按体重 体重及肾功能 体重及肾功能,纤溶酶原,(+),纤溶酶,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤溶酶原激活因子,(t-pA、u-PA),纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,凝血酶,纤溶蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位,(+),第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 fibrinolytic drugs，溶栓药 thrombolytic drugs,理想的
9、溶栓药应具备的特性：1能静脉给药；2在血液循环中保持时间长；3酶的催化活性强；4对血凝块有选择性的纤溶作用，但不会 激活血浆中的纤溶系统。,链激酶 streptokinase，SK 尿激酶 urokinase，UK,第一代溶栓药,第二代溶栓药 组织纤溶酶原激活因子 tissue plasminogen activator，t-PA 单链尿激酶型纤溶酶激活因子single chain urokinase-type plasminogen activator，scu-PA 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，(又称阿尼普酶 anistreplase)anisoylated plasminogen
10、strepkinase actitvtor complex，APSAC,第三代溶栓药葡激酶 staphylokinase，SAK 雷特普酶 reteplase,第四节 促凝血药 Coagalants 又称止血药,体内过程,K1、K2 K3、K4吸收部位 由空肠经淋巴吸收 小肠、大肠粘膜吸收潴留部位 肝脏 血液排出 原型经胆汁 尿排出制剂 注射制剂 口服制剂,COOH,CH,2,CH,2,OH,CH,3,R,OH,OOC,COO,CH,CH2,_,O,O,O,CH,3,CH,3,因子II的前体,因子IIa,CO2,O2,氢醌型VitK,VitK的环氧化物,-,NAD,+,NADH,药理作用,促凝
11、血参与肝脏内凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的合成,临床应用,1.Vit K缺乏引起的出血；2.拮抗水杨酸类、香豆素类药物导致的出血。,2.凝血因子制剂(血浆制剂),血浆冷沉淀剂因子VIII浓缩剂（抗血友病球蛋白globulin antihemophilia）因子IX浓缩剂（凝血酶原复合物 prothrombin complex）醋酸去氨加压素凝血酶,3.抗纤维蛋白溶解的药物（抗纤溶药 antifibrinolysin）,氨甲苯酸 P-amino methylbenzoic acid PAMBA（对羧基苄胺）氨甲环酸 tranexamic acid AMCHA（凝血酸
12、）,纤溶酶原,(+),纤溶酶,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,组织型纤溶酶原激活因子,(t-pA),纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,凝血酶,纤溶蛋白溶解系统激活因子及药物作用部位,(+),(-),氨甲苯酸、氨甲环酸,氨甲苯酸、氨甲环酸,(-),低剂量：,高剂量：,第五节 抗贫血药 Agents used in anemia,贫血:外周血中单位容积内血红蛋白含量(Hb)、红细胞计数（RBC）和（或）红细胞比容（Hct）低于同年龄、同性别、同地区的正常人最低值。,红细胞数(RBC)血红蛋白(Hb)成年男性（4.05.5)1012/L 120160g/L 成年女性（3.55.0
13、)1012/L 110150g/L 新生儿（6.07.0)1012/L 170200g/L,红细胞、血红蛋白正常值,贫血种类：1.根据红细胞的形态特点分类；2.根据病因和发病机制分类。,缺铁性贫血（小细胞性贫血）巨幼红细胞贫血（大细胞性贫血）,体内缺铁的发展过程,铁缺乏性疾病,去铁胺,1.铁制剂,巨幼红细胞贫血（megaloblastic anaemia）由于叶酸和（或）维生素B12缺乏导致DNA合成障碍所引起的一组贫血。,四氢叶酸,叶酸作用示意图,甘氨酸,丝氨酸,5，10甲烯四氢叶酸,二氢叶酸,dUMP,dTMP,NADP,丝氨酸转羟甲基酶,dTMP合成酶,二氢叶酸还原酶,DNA,5甲基四氢
14、叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶,5-甲基四氢叶酸,四氢叶酸,维生素B12,甲基维生素B12,甲硫氨酸,同型半胱氨酸,维生素B12作用示意图,A,体 内过程 叶酸必须在体内形成5-甲基四氢叶酸才能被吸收 VitB12必需与“内因子”结合才能被吸收不良反应 VitB12可能引起过敏反应临床应用,甘氨酸,丝氨酸,5，10甲烯四氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸,dUMP,dTMP,NADP,二氢叶酸还原酶,甲酰四氢叶酸钙calcium leucovorin,5-甲基四氢叶酸,维生素B12,甲基维生素B12,甲硫氨酸,同型半胱氨酸,第六节 促白细胞增生药,红细胞生成素(erythropoietin,EPO血小板
15、生成素(thrombopoietin,TPO)干细胞因子(stem cell factor,SCF)白介素1-12(interleukins1-12,IL1-12)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子(monocyto-macrophage colony stimulating factor,M-CSF),红细胞生成素 erythropoietin EP
16、O,临床应用,1.肾性贫血2.非肾性贫血 再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合症 MDS 恶性肿瘤贫血 风湿病贫血 药物治疗引起的贫血3.其它:预存自体血输血,粒-巨噬细胞集落刺激因子 granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF,粒-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 粒细胞集落刺激因子 G-CSF巨噬细胞集落刺激因子 M-CSF多能集落刺激因子（又称白介素3，IL3)multi-CSF,临床应用,1.防治化疗引起的粒细胞缺乏症；2.骨髓移植；3.骨髓增生异常综合症(MDS)；4.再生障碍性贫血；5.其它：急、慢性粒细胞缺乏症,AIDS等。,不良反应,第七节 血容量扩充药 plasma Volume Expander,血液制品（全血、血浆等）葡萄糖盐水人工合成血容量扩充药,右旋糖酐 Dextran,中分子量（7000075000）右旋糖酐 70低分子量（2000040000）右旋糖酐 40 右旋糖酐 20小分子量（10000）右旋糖酐 10,药理作用及适应症,1.扩充血容量2.抗栓作用3.渗透性利尿作用,纤溶酶,纤溶酶原,(+),组织因子通路抑制物（TFPI）,、TF,、,a、a,（-）,肝素,
