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1、1,循证医学进展（心血管病治疗）,范维琥复旦大学附属华山医院,2,循证医学,虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概念的形成不过是近一二十年的事循证医学是要解决临床问题的最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决该临床问题这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基础”，强调“检查来自临床研究的证据”,3,循证医学,以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以作出临床决策研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能作出更符合这些信息的决策临床医师必须结合
2、病人的情况不断寻找和评价证据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各种不便进行权衡,4,循证医学概念的发展,“Evidence-based medicine is the conscientious and judicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual patients”.Sackett DL,et al.BMJ 1996;312:71“Evidence-based medicine is the integration of best res
3、earch evidence with clinical expertise and patient values”Haynes RB,et al.ACP Journal Club 2002;136:A11,5,6,循证治疗的步骤,提出临床要解决的问题根据临床问题寻找最佳临床证据对临床证据进行评价根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、备选治疗，作出治疗决策实施决策后效的动态评估循证调整治疗决策,7,临床问题,目的治愈或根治疾病预防疾病或并发症的发生改善症状，提高运动耐量和生活质量延长寿命循证的理由 寻找对该病人最合适防治手段的临床证据 临床疗效 安全性 经济 其它,8,临床问题,要解决什么问题
4、：疗效？安全性？依从性？费用？检验假设是什么在此基础上确定研究对象治疗手段考核指标,9,寻找临床证据：文献检索,旨在寻找解决临床问题的最佳证据不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，并非所有临床问题都能找到最佳证据注意检索未发表的证据医学实践的发展使得“最佳”证据都是相对一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试验的证据为依据,10,治疗证据强度的分层,多种来源证据的综合若干设计良好的大型RCT的系统综述单个大型 RCT若干设计良好的较小RCT的
5、系统综述单个小样本 RCT若干设计良好的观察性研究的系统综述单个观察性研究生理学研究来自医师的非系统性观察动物研究,11,循证医学证据分级水平及依据,推荐分级 证据水平 A 1a 1b 1c B 2a 2b 2c 3a 3b C 4 D 5,治疗、预防、病因的证据RCTs的系统综述单项RCT（95%CI较窄）全或无*队列研究的系统综述单项队列研究（包括质量较差的RCT）（如随访率80%）结局研究病例对照研究的系统综述单项病例对照研究系列病例分析及质量较差的病例对照研究没有分析评价的专家意见,*即必须满足下列要求：现有方法治疗均失败，新疗法使部分患者有效（结核、脑膜炎化学治疗或室颤的除颤）；或用
6、现有方法治疗，许多患者无效，新疗法无一死亡或治疗失败（如用青霉素治疗链球菌感染）,12,寻找临床证据：文献检索,一级证据来源PubMed（美国）EMBASE（欧洲）中文科技期刊数据库中国生物医学文献数据库（CBM)中国期刊全文数据库（CNKI)万方数据二级来源证据Cochrane图书馆Best evidenceEvidence base medicine reviews,13,寻找临床证据：文献检索,临床指南美国国立指南数据库（National guideline clearinghouse)Guidelines(英国）各专业指南数据库临床试验注册Clinicaltrials.gov中国临床试
7、验注册中心,14,临床研究证据的评估,临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用的临床研究证据可靠：该研究的结果能反映真实的疗效和安全性（真实性/科学性）有用：该研究的结果能为所研究临床问题的解决提供有用的信息,15,影响研究研究结果真实性的因素：两类误差,随机误差(Random error)：精确性,系统误差（Systemetic error），偏倚（Bias）：准确性,16,证据评估的第一步：弄清基本问题,先通过文献阅读弄清研究证据是否切题首先看摘要理出该研究要解决的问题检验假设研究对象（定义）考核的治疗手段（定义）考核指标（定义）,17,Ranibizumab and Bevacizumab
8、 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration,N ENGL J MED 2011;364:1897BackgroundClinical trials have established the efficacy of ranibizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration(AMD).In addition,bevacizumab is used off-label to treat AMD,despite the absence of simi
9、lar supporting data.ptemberMethodsIn a multicenter,single-blind,noninferiority trial,we randomly assigned 1208 patients with neovascular AMD to receive intravitreal injections of rani or bev on either a monthly schedule or as needed with monthly evaluation.The primary outcome was the mean change in
10、visual acuity at 1 year,with a noninferiority limit of 5 letters on the eye chart.,18,Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration,RESULTBev administered monthly was equivalent to rani administered monthly,with 8.0 and 8.5 letters gained,respectively.Bev administered
11、as needed was equivalent to rani as needed,with 5.9 and 6.8 letters gained,respectivelyRates of death,MI,and stroke were similar for patients receiving either bev or rani(P0.20)The proportion of patients with serious systemic adverse events(primarily hospitalizations)was higher with bev than with ra
12、ni(24.1%vs.19.0%;RR 1.29;95%CI 1.011.66),19,Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration,ConclusionsAt 1 year,bev and rani had equivalent effects on visual acuity when administered according to the same schedule.Differences in rates of serious adverse events require f
13、urther study.,20,Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration,COMMENTRani,the FDA-approved treatment for neovascular AMD,costs approximately$2,000 per dose,whereas bev,the off-label treatment,costs approximately$50.This cost difference,along with the perceived clinica
14、l similarities between these two drugs,has led to the widespread use of bev in the absence of level I evidence.The CATT data support the continued global use of intravitreal bev as an effective,low-cost alternative to ranibizumab,21,评价的第二步：识别误差,误差可以产生于临床研究中的任一环节研究设计研究实施结果分析,22,识别误差,对象纳入误差：病例来源、受试者代表
15、性、诊断正确性（诊断标准）、抽样误差（病例数）病情自然演变？向众数回归？安慰剂作用？霍桑效应？既往报告疗效如何？受试者对治疗方案的依从性和失访程度统计分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因,23,识别误差,如果设立了对照组进行比较对照组设置是否合理（内容、方式）？随机分组的方法是否正确（包括实施）？各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可比？各组间合并治疗有无不一致设盲与否，设盲环节，有无破坏及其对结果影响研究结果终点指标的临床意义（并且事先设定）合理的优效或非劣效界限,24,对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心,是否按研究目的设置了正确的对照组？安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效
16、应阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安全性）是否更好不同剂量的对照：确定合适的剂量范围,25,对理想的对照组的要求,对照组病例除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，亦即治疗组和对照组应均衡可比,26,对照组的设立方法,根据对照组所接受治疗内容的不同，分为空白对照、安慰剂对照和标准对照根据临床疗效考核的要求和所研究疾病的特点，对照组可有不同的设置方式,27,28,29,30,对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心,预先设定治疗组和对照组之间差别的优效和非劣效界限，并入选足够数量的研究对象，保证研究结果有足够的把握度,31,对照、随机
17、分组和盲法 科学性评价的核心,使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组随机化：使受试者进入各组的机会相同正确的随机化方法简单随机化、区组随机化、分层随机化随机化的隐藏和破坏,32,什么是随机化分组？,将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等的机会被分配到各组其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的,33,什么是真正的随机化分组？,真正的随机化应符合下列原则：医生和病人都不能选择将进入的组别医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将进入哪一组根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组，双日进入对照组的病人分
18、配方法，不是真正的随机化分组方法,34,对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心,减少来自研究人员和受试者的主观偏倚：盲法双盲、单盲和开放试验盲法评定终点安慰剂双盲双模拟,35,Groups that can potentially be blinded in RCTs,Participants Healthcare providers Data collectors Judicial assessors of outcomes Data analysts Data safety and monitoring committeeManuscript writers,DEVEREAUX EBM 2
19、002;7:4,36,研究对象、治疗内容和终点科学性评价的重要内容,是否选择了正确的受试对象？干预措施的合理性，可行性和依从情况治疗结果：有效性、安全性等治疗终点终点指标的临床意义定义（替代终点和硬终点）程度,37,CAST（心律失常抑制试验）,1989年发表结果背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验1727例心梗后（6天2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和安慰剂对照组（725例）,38,All-cause mortalit
20、y,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo(n=725),Encainide or flecainide(n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,39,.,Non-fatal cardiac arrest,or death from arrhythmia,Other cardiac death,Non-cardiac or unclas
21、sified death,or cardiac arrest,Total death or cardiac arrest,Average days of exposure,9(1.2),6(0.8),7(1.0),22(3.0),300,33(4.5),14(1.9),9(1.2),56(7.7),293,3.6(1.7,8.5),2.5(1.6,4.5),Placebo,(n=725),No.(%),Encainide/flecainide,(n=730),No.(%),Relative risk,(95%CI),CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Tri
22、al,40,CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,In patients with asymptomatic or mildly symptomatic ventricular arrhythmias after MI,encainide or flecainide started at mean of 15 days after MI caused:Excessive mortality riskExcessive risk of death from arrhythmia,41,CAST:Cardiac Arrhythmia Suppressi
23、on Trial,结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常病死率（4.5%)高于安慰剂对照组(1.2%)（RR 3.6，95%CI 1.78.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于安慰剂对照组(3.0%)。（RR 2.5，95%CI 1.64.5)结论英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常,42,43,44,使用“替代终点”的危险性,45,临床效果的大小,相对危险度（RR）相对危险度的减少（RRR）绝对危险度（AR）和绝对危险度减少（ARR）需要治疗的病人数（NNT）,46,可靠的统计分析识别研究结论真实
24、性的重要环节,治疗作用的精确性估计和足够的病例数治疗组和对照组的可比性基线可比性合并治疗的可比性方案依从性亚组结果的价值,47,临床统计分析的重要性 华盛顿总统之死,George Washington had 2.4 liters of blood drained from him in the 15 hours prior to his death:he had been suffering from a fever,sore throat and respiratory difficulties for 24 hours.Some have stated that in this way
25、Washington was murdered.,48,治疗作用的精确性估计：可信限,什么是可信限？由于不可能让所有的该病患者都来接受同一临床试验，因此，治疗的总体效果不可能准确得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人样本经过严格的临床试验所提供的疗效估计值，即“点上的估计值”，总体真正的疗效值应位于该点附近根据所研究样本的结果，可以计算出一个区间,总体的真正效果有 95%的可能位于这一区间内，这一区间称为95%可信区间，或95%可信限,49,治疗作用的精确性估计：可信限,95可信限的含义真正的疗效（如RRR）有95的机会位于此范围内。或者，如果进行100次类似的临床试验，其中有95次
26、试验的 95Cis 中会包括总体真正的疗效值RRR CI 的估计CI=RRR2SE根据P值估计:如P=0.05,则RRR的95%CI的下限为0，不能排除治疗没有作用的可能。如P值0.05,则RRR的95%的可信限的下限0,50,治疗作用的精确性估计：可信限,95%可信限的计算:95%CI=RRR2SE(标准误)根据P值估计如P=0.05,则 RRR 95%CI的下限为0，不能排除治疗没有作用的可能。如P0.05,则 RRR 95%CI 的下限0。,51,治疗作用的精确性估计：可信限,可信限比 P 值更有用，因为它能告诉我们有关研究结果的论证强度,而P值仅对无效假设进行检验临床试验的样本量越大，
27、可信限越窄，越可以相信所观察得到的疗效值（如RRR）接近真正的疗效,52,治疗作用的精确性估计：可信限,一项临床试验将200例病人随机分入治疗组和对照组，每组各100例随防结果对照组死亡20例，治疗组死亡15例对RRR的点上的估计为25。计算得到RRR的95%CI为38至59表示总体真正治疗效果有95的可能是在“接受新疗法的病人较对照组病人的病死率高38”至“接受新疗法的病人较对照组病死率低59”这一范围内显然，这一结果对医师决定是否要给予病人以新疗法毫无帮助,53,治疗作用的精确性估计：可信限,如上述研究中每组病例数为各1000例而所观察到的病死率与上例中相同，即对照组死亡200例，而治疗组
28、死亡150例同样，RRR的点上估计为25而计算得到的RRR的95%CI为9至41，全部大于 0表示总体的真正治疗效果有95的可能是在“接受新疗法的病人较对照组病人的病死率低9至41”的范围内,54,55,可靠的统计分析识别研究结论真实性的重要环节,随访的完整性失访的含义及解释如何判定失访对结果评定的影响失访资料的处理ITT分析PP分析,56,57,ITT 分析（1+23+4）PP 分析（2+3）,失访和不依从的处理,58,两组患者的2年随访结果,59,用两种分析方法计算的2年病死率,60,治疗证据强度的分层,但是所有的证据都有价值所有的证据都有局限性,61,Efficacy and effectiveness,Efficacy trial,Effectivenesstrial,InternalValidity,Generali-zability,NoncomplianceLess selected patientsLess selected cliniciansCostsImpracticalityOther,Does receving treatment work under ideal conditions?,Does offering treatment help under ordinary circumstances?,62,63,谢 谢,
