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1、心力衰竭心脏再同步治疗(CRT/CRTD)适应证的演变和拓展,华 伟中国医学科学院阜外心血管病医院,心力衰竭流行病学,患病总数 全球心力衰竭患病人数高达2250万,且每年新增病例数200万。在美国，大约有400-500万心衰患者。每年新增加40-70万患者1.Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure,American Journal of Cardiology,1999;83(2A):2A.,中国成人患病率为:0.9%在西方国家，心衰患病率在1.52%之间。估计中国心衰总人数约为 400万 男性
2、0.7%;女性 1.0%北中国：1.4%;南中国：0.5%城市人口:1.1%;农村人口:0.8%,心衰流行病学,中华心血管病杂志 2003 31（1)：3-6,心室内传导阻滞,充血性心力衰竭患者心脏非同步表现,Atrio-ventricular,Inter-ventricular,Intra-ventricular,Cazeau,et al.PACE 2003;26Pt.II:137143,Ventricular Dysynchrony,6,充血性心力衰竭患者心室不同步（宽QRS）发生率,Shamin et al.Eur Heart J 1998;19:abstract 926.Lamp,et
3、 al.PACE 1998;2:II-975.Aaronson et al.Circulation 1997;95:2660-2667.(1)derivation sample;(2)validation sample.Schoeller et al.Am J Cardiol 1993;71:720-726.,31%,46%,27%,53%,41%,Number of Patients,0,Shamin,Lamp,Aaronson,(1),Aaronson,(2),Schoeller,120ms,120ms,心脏起搏治疗充血性心力衰竭,应用最佳的药物治疗，仍不能改变相当数量患者心动能衰竭进行性
4、加重，近年来，心脏起搏治疗充血性心衰的 实验和临床研究取得了进展，为治疗心 衰开创了新的途径，展示了希望。,1998年起搏治疗心衰适应证依据,1,长PR间期的患者多数受益长期疗效有限,Hochleitenr 首次报告起搏治疗心衰,NishimuraAuricchioLinde等人的研究,DDD起搏短AV间期,1998年ACC/AHA适应证,I类适应证 合并窦房结功能不全或房室阻滞(C)II类适应证类适应证（略）,IIa：无 IIb：药物治疗无效的症状性扩张型心肌病，伴随 PR间期延长，起搏证实即刻血流动力学改善(C),1,2002年NASPE报告否定其疗效,CRT治疗随机临床试验,实际 计划,
5、2,2002年适应证依据（1）,CRT,住院率,2002年ACC/AHA/NASPE关于心脏再同步治疗适应证(IIa),充血性心力衰竭患者NYHA分级III IV级，伴有心室内传导阻滞，QRS130ms,LVEDD55mm,LVEF35%,CARE HF 研究,国际多中心、随机试验82个欧洲中心，入选813例,所有患者书面知情同意2001年1月入选患者，2003年3月入选完成 2004年9月试验结束，2005年2月总结递交2005年3月7日ACC大会公布研究结果并同步发表比较标准药物治疗与加用CRT（无ICD)对心衰患者并发症和死亡率的疗效,心脏再同步治疗与对照组比较，所有原因死亡率下降36%
6、,二级研究终点（所有原因死亡率）,CRT 疗效,InsyncPath-CHFMIRACLEMUSTIC,MIRALCE ICDCONTAK-CDInsync ICD,改善心功能,降低死亡率,荟萃分析+COMPANION+CARE-HF,心脏再同步治疗适应证,欧洲心脏病学会关于CRT适应证(2005年),2005年5月，欧洲心脏病学会公布了新的慢性心力衰竭诊断与治疗指南将心室脏再同步化治疗（CRT）列入慢性心力衰竭伴心室收缩不同步患者的 类适应证；射血分数降低合并心室不同步（QRS宽度120ms）的患者在最佳药物治疗后仍有症状（NHYA-级）时可接受心脏再同步化双心室起搏治疗.,美国ACC/AH
7、A关于CRT治疗适应症（2005）,I类 凡是符合以下条件的此类患者应该得到心脏再同步治疗，除非有禁忌症：LVEF=35%，窦性节律，尽管使用了指南推荐的、最佳的药物治疗，纽约心功能III级或不必卧床的IV级症状，心脏不同步，目前QRS波群宽于0.12秒。（证据水平A）,中国CSPE关于CRT适应证（2006）,I类适应证 扩张性心肌病或缺血性心肌病 标准抗心衰药物治疗后NHYA级或不必卧床的级 窦性心律 左室射血分数35%左室舒张末内径55mm QRS波时限120ms,2007 ESC 心脏起搏和心脏再同步治疗指南,I 类尽管进行了药物优化治疗，仍有症状，NYHA III-IV LVEF 3
8、5%LV 扩大(LVEDD55 mm,etc.)窦性节律宽QRS波(120 ms)CRT-P可以降低发病率和死亡率（证据分级：A）CRT-D对于有良好功能状态，预计生存超过一年的患者是可接受的选择（证据分级：B）,心衰患者中CRT-P或CRT-D应用推荐,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,CRT/CRTD适应症：I类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS时限120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）,心脏再同步治疗适应证共识,对于QRS波增宽(120ms）充血性心力衰竭患者，CRT治疗可改善
9、心功能，降低死亡率。已列为一类适应证,心脏再同步治疗适应证拓展(一)CRT CRT-D,心衰临床试验中的猝死危险,1 MERIT-HF Investigators.Lancet.1999;353:2001-2007.4 Packer M.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.2 BEST Investigators.N Engl J Med.2001;344:1659-1667.5 Pitt B.N Engl J Med.1999;341:709-717.3 CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:9-13.,心脏猝死 42%,H
10、F 恶化36%,其他心血管死亡,SCD 是心血管死亡的首要原因(选择的 HF临床研究对照组的死亡原因*),Publications reporting all-cause mortality,CV death,SCD,death by progression of HF(N=20728 pts,control groups,16 studies),Consensus,Solvd T,Solvd P,Save,Aire,Trace,Rales,Ephesus,Cibis,US Carvedilol,Merit HF,Cibis II,Best,Capricorn,Copernicus,Comet
11、,心衰的严重程度死亡模式,1 MERIT-HF Study Group.LANCET.1999;353:2001-2007.,12%,24%,64%,CHF,其他,猝死,(N=103),NYHA II,26%,15%,59%,CHF,其他,猝死,(N=103),NYHA III,56%,11%,33%,CHF,其他,猝死,(N=27),NYHA IV,MERIT-HF研究死亡模式分析发现,NYHA II/III的患者猝死比例高于心衰恶化,MADIT-II MI 4 周,LVEF 30%,Moss AJ.N Engl J Med.2002;346:877-83.,除颤器组,传统组,P=0.007
12、,0.9,0.8,0.7,0.6,0.0,生存率,0,1,2,3,4,Year,No.At Risk除颤器组 742502(0.91)274(0.94)110(0.78)9传统组 490329(0.90)170(0.78)65(0.69)3,传统组2年死亡率25%,0.4,0.3,0.2,0.1,0,Mortality,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Months of follow-up,Amiodarone,ICD Therapy,Placebo,HR97.5%ClP-ValueAmiodarone vs.Placebo1.060.86,1.300.529IC
13、D Therapy vs.Placebo0.770.62,0.960.007,SCD-HeFT NYHA II 或 III(缺血或非缺血)，LVEF 35%,三腔ICD(CRT-D),二级终点：全原因死亡率CRT-D可降低36，P=0.003CRT可以降低24%，P=0.059,减少CRT治疗的HF患者死亡率的策略,Adapted from McMurray JJV;Heart 1999,在选择的HF患者中希望通过CRT/ICD进一步减少,HFMortality,SuddenCardiac Death,CRT,ICD,Care-HFMadit,Companion,SCD-HeFT,With r
14、espect to clinicalcontra indication to ICD,2005年ACC/AHA/ESC心力衰竭指南 ICD/CRT 治疗建议,CRT-D(ESC guideline 2005),植入ICD合并双心室起搏(CRT-D)可以考虑用于下述有持久症状的重度心衰患者以降低死亡率和发病率：纽约心功能分级III-IV级，伴LVEF120毫秒（IIa类，证据水平B）ICD治疗被推荐用于改善下述患者生存率：心脏猝死后，或有持续性的室速，伴有左室收缩功能下降（I类，证据水平A）对于以下经过选择的有症状的患者植入ICD以减少心脏猝死是合理的：LVEF30-35%，非心肌梗塞后40天内
15、，经最优化的药物治疗（包括适当的ACEI，ARB，阻滞剂，和必要时醛固酮受体拮抗剂）（I类，证据水平A）,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,CRT/CRTD的指南描述如下：I类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS时限120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）,心脏再同步治疗适应证共识(二),心力衰竭患者具有较高的猝死发生率，应用带有除颤功能的CRT-D能进一步减低死亡率。已列如一类推荐,US Implant in 2005,Total ICD and CRT-D implants=187,
16、000CRT-D 33%,CRT适应证的拓展(二),（二）心力衰竭合并房颤患者CRT治疗 中重度心力衰竭患者的房颤发生率为25%50%，但CRT的随机试验多局限于窦性心律的患者。,PAVE临床试验,LV based Cardiac Stimulation Post AV node Ablation Evaluation,总共入选252例患者，房室结消融后随机分为双心室起搏组（146例）和右心室起搏组（106例）。由于21例植入双心室起搏器失败，最终116例入选双心室起搏组。116例Biv组、89例Rv组患者的数据可供分析。,结 果,结 论,慢性房颤患者房室结消融后，双心室起搏对心功能的改善明显
17、优于右室起搏。,接受双心室起搏治疗的左室功能不良患者（EF 45%或NHYA/级）收益最大，表现为6分钟步行距离的增加和生活质量的改善。,随访至6个月时，双心室起搏组的心功能良好；右室 起搏组心功能呈现恶化趋势。,OPSITE 研究,The Optimal Pacing Site study,AVJ ablation+CRT,OPSITE 研究,前瞻性、随机、单盲、交叉临床试验目的：验证假设对合并慢性房颤的心功能不全患者，房室结消融（AVJ ablation)联合双室（或左室）起搏较右室起搏可显著改善其活动耐量和心功能。第一阶段：LV vs RV（3个月）第二阶段：BiV vs RV（3个月）
18、共有56例患者入选,OPSITE 研究,结果急 性 期：与RV起搏相比，BiV 和LV 起搏 改善患者生活质量和活动耐量远期疗效：BiV或LV起搏无或仅轻微改善患者生活质量和运动耐量局限性（影响了研究结果）入组人群中途退出率较高（达32%）各研究人群基线状况不同质,MILOS 研究,Multicentre Longitudinal Observational Study Gasparini M et al.JACC.2006;48:734-43.,AVJ ablation+CRT,MILOS STUDY,1285例HF患者,随访34（10-40）月,MILOS 研究结果,This figure
19、 presents sequential changes of left ventricular ejection fraction(A),exercise capacity(functional capacity score)(B),and changes in left ventricular end-systolic volume(C)in patients with sinus rhythm(SR)and atrial fibrillation(AF)with and without atrioventricular junction(AVJ)ablation.Significance
20、 values within the single groups are given in Tables 2 and 4.Also included(D)below the legend are the total number of patients reaching the different follow-up visits and the number of deaths that occurred in the time interval since last follow-up.,MILOS 研究结果,窦律组与房颤组患者远期生存率相近(HR 0.90,P=0.64)房颤组结果与药物
21、控制心室率组+CRT相比，房室结消融+CRT组，远期生存率明显改善生存率改善的主要原因是 减少心力衰竭性死亡,高比例的双室起搏比并非CRT有效的必需条件，“假性融合波”被CRT误认为“双室起搏夺获”而且，快频率AF，特别是在运动时可引起双室起搏失夺获 为克服上述缺陷，达到真正的100%双室夺获，只有进行AVJ消融,MILOS 研究提示,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,IIa类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS时限120ms但系心房颤动节律者可考虑植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：B）,CRT适应证的拓展(
22、三),（三）已植入起搏器患者CRT治疗,近50年来的心脏起搏循证医学结论对生理性起搏有了再定义：传统右室心尖部起搏是引起心力衰竭、心房颤动原因之一 鼓励自身传导、防止不同步、恢复同步性是心室起搏的三大策略 减少不必要的心室起搏,选择性部位起搏,CRT治疗是实现生理性起搏的三大治疗原则,QRS波群的宽度在一定条件下可成为心功能的指数，患者寿命QRS波群宽度呈反相关系右室起搏后QRS宽度大于250ms时，将明显影响心脏功能,QRS宽度与死亡率的关系,QRS波群的宽度与死亡率,右室起搏的危害右室心尖部起搏心律相当于室性自搏性节律，这种过去被称为非生理性起搏方式的实质是病理性起搏VVI与DDD右室起搏
23、的危害相同右室起搏使左右心室不同步，左室间隔与游离壁不同步，不同部位的左室游离壁不同步,继发性心脏失同步-右室心尖部起搏,Decreased LVEF/LVFSIncreased LVEDDIncreased ESVLV remodelingIncreased LA diameterAcute MR,继发性心脏失同步-右室心尖部起搏,右室起搏的危害引起心电活动的不同步-LBBB,MOST 试验:DDDR模式下当右室心尖起搏时，心衰住院风险性是右室心尖起搏时的2.6倍,生理性起搏的临床需求:降低心衰住院率,Sweeney MO,et al.Circulation 2003;23:2932-293
24、7,MOST 试验:当VP40%时,右心室心尖起搏比例每增加10%,心衰风险增加54%(up to 40%VP),Risk of HFH5,Cumulative%Ventricular Pacing,Risk of HFH Relative to DDDR Patient with Cum%VP=0,Within 95%confidence,生理性起搏的临床需求:降低心衰住院率,Sweeney MO,et al.Circulation 2003;23:2932-2937,心脏再同步治疗,CRT治疗HF已经显示出临床优势RVAP依赖的并发HF的患者具有CRT植入的基本旨征：LBBB、QRS间期延
25、长、心功能不全因此对于RVAP依赖合并HF的患者升级起搏方式为CRT应该具有良好效果,Witte等人对比了32名RVAP致HF后升级为CRT的患者和39名因HF直接植入CRT的患者结果显示：随访期间内两组患者心功能的改善一致，且起搏致HF患者组的QRS间期缩短更为明显(J Cardiac Failure;2006,12(3):199),RV起搏升级为CRT研究 RVAP致HF与“非起搏”的LBBB+HF患者应用CRT至少能够达到同样的治疗效果,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,IIa类最佳药物治疗基础上LVEF35%、NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者若长期
26、依赖心室起搏，接受CRT治疗是合理的（证据水平：C）。,CRT适应证的拓展,（二）已植入起搏器患者CRT治疗对于起搏依赖且心功能已明显受损者亦推荐直接植入CRT，而不建议双腔起搏，以免进一步恶化心功能。,CRT适应证的问题,对于QRS时限120ms又合并心功能不全患者,QRS时限正常的心衰患者,RethinQ研究 The Resynchronization Therapy In Narrow QRSd,纠正机械不同步是CRT治疗的目标!,QRS时限正常的心衰患者,前瞻性、多中心、随机对照、双盲临床试验目的：评价CRT在QRS时限130ms，而超声或多普勒证实存在机械收缩不同步的心衰患者中的疗效
27、方法：入选后随机分为CRT ON和OFF组，36个月随访,RethinQ研究,N Engl J Med.2007;357(24):2461-71,入选标准最佳药物治疗基础上NYHA心功能分级III级LVEF35QRS时限130ms 且有超声证实的机械收缩不同步满足下述任一项不同步指标：SPWMD130ms或IVD 65ms Ts（间隔侧壁）或Ts（前间隔后壁）65ms,研究终点 一级终点：运动耐量（峰值耗氧量）的改善 二级终点：生活质量和NYHA心功能分级,RethinQ研究,N Engl J Med.2007;357(24):2461-71,研究结果峰值耗氧量在CRT组与对照组患者间无显著性
28、差异（46%Vs 41%，p=0.63）亚组分析 QRS时间120 ms的患者亚组，CRT治疗后其最大耗氧量显著增加（p=0.02）QRS时间120 ms的患者亚组最大耗氧量无显著增加,RethinQ研究,N Engl J Med.2007;357(24):2461-71,结论CRT治疗未能改善中重度心衰患者的最大耗氧量，提示CRT治疗未能使窄QRS的心衰患者获益,RethinQ研究,N Engl J Med.2007;357(24):2461-71,研究缺陷随访时间太短（仅6个月），未纳入评价一项治疗是否有效的金标准“死亡率”这一终点峰值氧耗量等是主观指标，能否确切评价CRT疗效尚存争议。超
29、声技术评价不同步尚不成熟，不是准确评价同步性的“金标准”，不能准确界定CRT治疗适应人群的研究，其研究结果存在疑问,RethinQ研究,N Engl J Med.2007;357(24):2461-71,CRT适应证的问题-右束之传导阻滞(RBBB)心衰患者CRT治疗,RBBB患者接受CRT治疗,中重度心衰患者中约有10%存在RBBBCRT临床试验入选患者大部分为LBBB，仅有一小部分RBBB患者RBBB与LBBB患者有着相似的死亡率RBBB心衰患者接受CRT治疗 临床试验结果尚不统一,Hesse B,et al.Am J Med 2001;110:253-9Bristow MR,et al.
30、N Engl J Med 2004;350(21):2140-50.,RBBB心衰患者可能存在左室内不同步,伴有RBBB的重度心衰患者常伴有左前分支阻滞，同时可能合并左后分支传导延迟，这可能是RBBB心衰患者存在左室室内不同步的机制,RBBB,LAFB,传导延迟,伴有RBBB的心衰患者右室和左室电解剖激动图,右室激动时间晚于左室，RBBB患者左室总的激动时间长于右室，左室侧壁激动时间延迟这是CRT治疗有效的先决条件,CRT临床试验中RBBB入选较少 6-9%,MIRACLE研究总共入选453例心衰患者，其中只有43（9%）例伴有RBBBCONTAK研究有35（6%）例RBBB患者在心衰患者药物
31、、起搏和除颤器对比研究（COMPANION）中也仅有133（9%）例RBBB患者,Abraham WT,et al.N Engl J Med 2002;346(24):1845-3.Auricchio A,et al.J Am Coll Cardiol 2002;39(12):2026-3 Bristow MR,et al.N Engl J Med 2004;350(21):2140-50,MIRACLE和CONTAK-CD研究汇总分析,61例RBBB患者入选，其中34例接受CRT治疗，27例给予最佳药物治疗随访6月与药物治疗组相比，CRT植入患者仅有NYHA分级改善，其他指标无明显改善结论：
32、他们认为RBBB患者可能从CRT治疗中 不能获益,Egoavil CA,et al.Heart Rhythm 2005;2(6):611-5.,多中心研究资料回顾性分析,15例为RBBB患者，105例为LBBB患者80%的RBBB患者合并左前分支阻滞随访6月两组患者的NYHA分级、6分钟步行距离和左室舒张末内径（LVEDD）都有明显改善只有LBBB患者 LVEF改善只有LBBB患者 室内不同步改善RBBB患者中CRT无反应者占40%，而LBBB患者仅有19%总之，RBBB患者CRT反应率低于LBBB患者,小 结,目前有关RBBB心衰患者接受CRT治疗临床资料较少RBBB患者CRT反应率低于LB
33、BB患者可能原因是RBBB心衰患者病情更为严重根据临床和心脏超声参数严格选择RBBB心衰病例可能会提高CRT反应率,轻度心衰患者再同步治疗逆转左室收缩功能不全的重构试验（REVERSE）,REVERSE试验,旨在评价CRT 能否为NYHA 分级I 或II 级伴有宽QRS 波患者带来益处。610 例心衰II 或I 级病人中 QRS120 ms LVEF 40%）.,Lind C et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(23):1834-43.,REVERSE 研究,REVERSE 研究结果表明CRT 降低心衰住院率（危险比率0.47,p=0.03）和改善心室结构和功能。在
34、第12 个月随访时，与CRT 关闭相比，CRT 治疗病人之心衰发生率明显下降（21%vs 16%，p=0.10)；LV 收缩末期容积指数（-18.4 29.5 ml/m2 vs-1.3 23.4 ml/m2,p 0.0001）及其他再塑指标明显改善。,Lind C et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(23):1834-43.,CRT地位:中重度心力衰竭合并宽QRS,Jessup M,Brozena S.Medical Progress-Heart Failure.N Eng J Med 2003;348:2007 2018,中国CRT 病人数估算,中国共28万患者适合CRT治疗！,中国累计CRT植入800台,谢谢!,
