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1、1,心肌病的诊断与治疗进展,阜外医院急诊科 袁贤奇,1,2,世界卫生组织及国际心肌病学会（WHO/ISFC）工作组关于1995年心肌病定义和分类的报告定义与分类 心肌病指合并心功能减退的心肌疾病，包括扩张型、肥厚性、限制型和致心律失常性右室心肌病。,2,3,扩张型心肌病,扩张型心肌病以左室和右室扩张和收缩功能减退为特征。可以是特发性、家族/遗传型、病毒感染及或免疫性、酒精性/中毒性，或与已知的心血管疾病（其心肌损害程度不能以负荷状况或缺血解释）有关的心肌病。组织学改变无特异性。临床表现多与进行性加重的心力衰竭有关。心律失常、栓塞和猝死较为常见，可见于病程进展的任何阶段。,3,4,肥厚型心肌病,
2、肥厚型心肌病以左室及或右室肥厚为特征，这种肥厚一般为非对称性，常侵及室间隔。典型病例左室容量多属于正常或降低。左室流出道普遍存在收缩期压力差。有家族史者多为常染色体显性遗传。肌节收缩蛋白基因突变导致发病。典型的形态学改变包括心肌肥厚，细胞排列紊乱，周围环绕增多的疏松结缔组织。心律失常和猝死较常见。,4,5,限制型心肌病,特征为充盈受限，一侧或双侧心室舒张期容量降低但收缩功能和室壁厚度正常或接近正常。可有间质纤维化。可以是特发性的，也可与其他如心肌淀粉样变性，心肌内膜病变（伴或不伴嗜酸细胞增多症）等有关。,5,6,致心律失常性右室心肌病,致心律失常右室心肌病的特征为右室心肌被纤维脂肪进行性替代，
3、早期一般侵及局部，晚期多影响整个右室甚至或左室，但较少累及室间隔。家族性发病颇为常见，属常染色体显性遗传，不完全外显；隐性型亦有报导。心律失常和猝死多见，尤其是年轻患者。,6,7,致心律失常性右室发育不良诊断标准,1整体的及/或局限性功能失调及结构改变（由超声心动图、心血管造影、MRI或心脏核素造影确定）主要条件：(1)右室严重扩张及射血分数降低而无（或仅轻度）左室改变(2)局限性右室动脉瘤（运动消失或运动障碍区在舒张期膨出）。(3)严重的右室节段性扩张。次要条件：(1)轻度的右室整体性扩张及/或射血分数降低而左室正常。(2)右室轻度节段性扩张。(3)右室局限性运动减低。,7,8,2室壁的组织
4、学特征 主要条件:心内膜心肌活检示心肌为脂肪 组织取代3复极异常除极/传导异常 主要条件:右心前导联（V1及V3）T波 倒置（年龄12岁，无右束支 阻滞）,8,9,4除极/传导异常 主要条件：心室后兴奋波又称Epsolon波或局 限性右心前导联（V1-V3）QRS波时 间延长（0.12ms）5心律失常 主要条件：（1）LBBB型室性心动过速（持续 性及非持续性)(心电图、Holter、运动试验）.（2）频发室性早搏.（1000/24h)(Holter),9,10,6家族史 主要条件：尸检及手术证实的家族性病变 次要条件：（1）早年猝死（35岁）并疑为右室发育不全的 家族史（2）按本标准临床诊断
5、的家族史凡具有2项主要条件；或1项主要条件加2项次要条件；或4项次要条件可诊断为ARVD.,10,11,未分类的心肌病,包括不符合上述一类型的少数特发性心肌病，如弹力纤维增生症，非致密性心肌病（noncompactedyocardium），心室扩张不明显的收缩功能减退，线粒体损害（mitochondrial involvement）等。有些心肌病可以有多种类型的表现（如淀粉样变性，系统性高血压）。现已确定，心律失常和传导性疾病可以是原发性心肌病变，只不过目前尚未列入心肌病范畴。,11,12,特异性心肌病,特异性心肌病指与特异的心脏病或系统性疾病有关的心肌疾病。缺血性心肌病表现为收缩功能减退而不
6、能以冠状动脉病变或缺血损伤程度来解释的扩张型心肌病。瓣膜性心肌病指与负荷状态改变不成比例的心室功能减退。高血压心肌病常表现为左室肥厚，具有扩张型或限制型心肌病特征，伴有心力衰竭。,12,13,炎症性心肌病指伴有心功能减退的心肌炎,心肌炎是一种心肌的炎症性病变，可根据组织学、免疫学和免疫组化标准确诊。炎症性心肌病中的特发性、自体免疫性和感染性等类型均已获确认。炎症性心肌疾病也涉及到扩张型心肌病以及诸如Chagas病、人类免疫缺陷型病毒（HIV）、肠道病毒、腺病毒和巨细胞病毒感染等引起的心肌病的发病。,13,14,代谢性心肌病,包括内分泌性：如甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、肾上腺皮质功能不全、嗜
7、铬细胞瘤、肢端肥大症、糖尿病；如：血色素沉着症、Refsums综合征、Niemann-Pick病、Hand-Schuller christian病、Morquio-Ullrich病；某些物质缺陷性疾病如：钾代谢紊乱、缺镁；营养性疾病如：Kwashiokors病、贫血、脚气病、缺硒；原发性、继发性、家族性和遗传性淀粉样变性；家族性地中海发热；老年淀粉样变性（senile amyloidosis）。,14,15,系统性疾病,包括结缔组织疾病如：系统性红斑狼疮、多发性结节性动脉炎、硬皮病和皮肌炎。浸润性和肉芽肿性疾病如：类肉瘤病（sarooidosis）和白血病。肌萎缩包括Duchenne病（脊髓病
8、性肌萎缩）、Becker-type和肌萎缩。神经肌肉性疾病包括Friedreichs共济失调、Noonans综合征和着色斑病（lentigino-sis）。,15,16,过敏性和中毒性疾病包括对酒精、儿茶酚胺、anthracycline、幅射和其他各种损害的反应。酒精性心肌病可有大量的饮酒史。目前还不能确定酒精与心肌病是因果关系抑制或调节作用，也不能应用一个确切的诊断标准来作出诊断。围产期心肌病可以是围产期的最早表现。发病情况可有差异。,16,17,对心衰发生机理的研究进展,细胞凋亡探索疾病的根源1CHF发生发展基本机制的概念变化。目前认为疾病的发展有血流动力学和神经的应激引起，这两种应激都能
9、导致原癌基因的表达。如果原癌基因的表达持续存在，则会发生CHF，在成人CHF心脏中细胞虽然进入细胞周期，但已经发生终末分化，不继续分化。通过凋亡的特殊生物学途径死亡。细胞凋亡的另一触发机制是氧自由基等氧化合物刺激如心肌缺血，激素和细胞因子等。,17,18,2CHF时室壁张力升高等因素可刺激到自由基的产生，而内源性抗氧化活性的降低，又影响氧自由基的清除，氧自由基可诱发心律失常，诱导心肌细胞生长及凋亡相关的基因表达，刺激成纤维细胞的增殖，最终引起心室重构和心力衰竭的进展。,18,19,心脏肾上腺能张力的增加主要是通过三个途径是心脏受损,1肾上腺能受体脱敏现象：包括在循环需要增 加时（如运动时）心肌
10、收缩力不相应增加。2儿茶酚胺对心肌的直接伤害作用，如使血管 痉挛，心肌细胞内钙超载及细胞内功能性大 分子合成减少，而造成心肌细胞坏死等。3儿茶酚胺引起心肌细胞的凋亡与心室重构。,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,27,27,28,28,29,卡维地洛（Carvedilol）是1986年出现的第三代受体阻滞剂，伴有血管扩张作用，是新的抗高血压药物，并对心绞痛有很好疗效。卡维地洛还具有抗氧化性质和抗细胞增殖作用，这对心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化形成和血管狭窄及血管重构有重要意义。近年来，国际上一系列的试验证实：卡维地洛能降低心衰患者的病残
11、率和死亡率，为心衰患者带来了福音。,29,30,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受体阻滞作用,OH,受体阻滞作用,药 效 关 系,30,31,31,32,32,卡维地洛,33,33,卡维地洛,卡维地洛,34,Benefits of balanced and blockade with carvedilol in heart failure,blockade,Peripheral vasodilation,Afterloadperipheral blood supplyPreload,Myocardial blood supply,Reversal o
12、fcoronaryvasoconstriction?,Toxic effects ofcatecholamines,Myocardial O2demand,HR,Coronary diastolicPerfusion time,Antiarrhythmic effects,Force-frequencyimprovement,blockade,Clinical status improvedMorbidity and mortalily,Myocardial efficiencyCardiac structure and function preserved,Suddendeath(?),34
13、,35,冠状窦静脉去甲肾上腺素与心脏受体密度美托洛尔和卡维地洛作用的比较,冠状窦静脉去甲肾上腺素,=冠状窦静脉去甲肾上腺素,35,36,卡维地洛的抗增生作用,36,37,卡维地洛和心得安对家兔心肌细胞凋亡的作用,37,38,卡维地洛,美托洛尔,38,39,卡维地洛与传统受体阻断剂临床疗效比较表,卡维地洛,39,40,慢性心力衰竭患者使用美托洛尔和卡维地洛前后心肌受体密度的变化,40,41,美国卡维地洛心力衰竭研究Kaplan-Meier生存分析,41,42,美国卡维地洛心力衰竭研究：卡维地洛剂量对生存率的影响,42,43,43,在心衰患者中卡维地洛和美托洛尔直接对比临床研究结果,卡维地洛,44
14、,44,用卡维地洛代替美托洛尔治疗12个月后的疗效,改为卡维地洛治疗,45,45,卡维地洛与美托洛尔为期13-15个月的双盲对比研究,卡维地洛,46,46,长期应用卡维地洛治疗重度心力衰竭的效果,卡维地洛,最后一列P值为安慰剂和卡维地洛比较,47,47,卡维地洛或美托洛尔使用前、使用中的心输出量对比,48,48,长期使用安慰剂和卡维地洛对次极运动的影响,49,Carvedilol improves renal blood flow in heart failure patients,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,Placebo,Metoprolol
15、,Carvedilol,Baseline,6 months,Renal blood flow(ml/min),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs placebo and metoprolol(6 months)p=0.03 vs baseline,*,Abraham et al(1998),49,50,50,51,51,52,什么是卡维地洛的靶剂量？,卡维地洛,52,53,53,卡维地洛,54,充血性心力衰竭 卡维地洛主要是适用于慢性充血性 心力衰竭NYHA-患者。用法与剂量 起始剂量一般为3.125mg，Bid，试用 两周，如能耐受可逐渐加量，每2-6周 增加一次药量，
16、每次增加1倍剂量。直 至维持量25mg，Bid，体重大于85kg者 可酌情增加用量。,54,55,受体阻滞剂起始及维持剂量,剂量滴定递增方案,12.5 mg bid,6.25mg bid,3.125 mg bid 2-6周增量 监测BP、HR、RHY、WT,6.25mg bid,25mg bid,55,56,注意事项：（1）卡维地洛用于治疗心衰应在标准抗心衰疗法（地高辛、利尿剂和ACEI）的基础上进行。（2）卡维地洛治疗开始时剂量过大或调整过快，可能发生低血压或使心衰恶化。（3）由于受体阻滞剂在改善心衰方面具有剂量依赖性，或许在延长生存期方面亦有剂量依赖性，所以，应努力达到标准剂量,56,57
17、,禁忌症：1）严重的或需住院治疗的心衰患者；（2）高度房室传导阻滞、严重心动过 缓患者；（3）休克患者；4）哮喘患者；5）有慢性阻塞性肺病史的患者；（6）肝功能减退患者。,57,58,副 作 用（1）体位性低血压，头痛和头晕等，常出现于 首次使用卡维地洛后，但多于一周内自 行消失，必要时可暂时减少利尿剂或血管 紧张素转换酶抑制剂的用量；（2）如呼吸困难、支气管痉挛、心动过缓与全 身不适等；（3）水钠潴留。多出现与使用卡维地洛治疗 的最初数周内，常需要增加利尿剂的剂量（4）腹泻也是较常见的副作用；,58,59,5）可诱发皮肤病变，约占6%，治疗过程中，如果出现大泡样皮疹或口腔溃疡，应立即停用，并
18、密切随诊。（6）与其他药物联合应用：a.与硝苯吡啶类药物合用时，易引起血压突然下降，故应注意监测血压；b.与洋地黄或其它抗心律失常药物合用时,易出现严重的窦性心动过缓及传导阻滞，故要定期行ECG检查；c 虽然本药对非胰岛素依赖性糖尿病血糖水平无明显影响，但可掩盖低血糖症状，因而，糖尿病患者使用时，应注意检测血糖。,59,60,药物相互作用1、本品可加强其他降压药物（利血平、甲基多巴、可乐定、钙拮抗剂）及有降压副作用的药物（如巴比妥酸盐、酚噻嗪、三环抗抑郁药）的作用。2、可加强胰岛素或其他口服降糖药的作用3、可使地高辛浓度增加15%4、甲氰咪胍可使本品体内分解作用减弱5、利福平可减少血浆中本品浓
19、度70%,60,61,卡维地洛主要信息,卡维地洛是唯一的具有受体阻断活性且能全面阻断肾上腺素能受体的药物,对于轻重度心衰，卡维地洛比传统的受体阻断剂拥有更多的临床益处,卡维地洛是具有受体阻断活性，唯一在低剂量就被证实具有临床益处的药物,哥白尼研究（COPERNICUS）入选的患者是所有受体阻断剂试验中最严重的心衰患者,卡维地洛能显著降低重度心衰患者的死亡率,61,62,磷酸二酯酶抑制剂在治疗DCM中的作用地位,目前用于临床的主要是氨力农和米力农，本药是通过抑制磷酸二酯酶。使cAMP降解减少，提高细胞内cAMP含量，而cMAP作为第二信使，使细胞内Ca2+浓度增加，从而加强了心肌兴奋-收缩过程，
20、增加心肌收缩力。该药还可改善心室舒张功能。增加冠脉血流量，降低内皮素-的含量。并有舒血管作用。从而减轻了心脏的前后负荷。显示了其治疗CHF的综合效应。对于不能耐受洋地黄制剂的CHF患者无疑增加了药物的选择。然而有报道表明cAMP对心肌细胞有直接毒性作用，可加速疾病的恶化，并促使心律失常。,62,63,本药在临床应用时要注意以下几点,用药同时注意纠正导致CHF的有关因素：如抗感染，纠正电解质紊乱、缺O2、酸中毒、心肌缺血等。低血压或血容量不足者禁用，必须用药物降血压升至90/60mmHg以上或不足血容量后方可使用。在用药过程中，注意监测心率、心律及血压情况，用于严重CHF病人，最好行动脉内测血压
21、。本药对CHF患者血流动力学影响与剂量相关，应达到治疗剂量。与洋地黄、小剂量多巴胺或多巴酚丁胺合用可增加其疗效。建议短期用药，时间在一周左右，如超过10天，应化验肝功能及血小板计数。,63,64,甲状腺素,甲状腺素对心血管的治疗作用：研究显示T3能改变Na+流，使心肌收缩力和收缩速率发生改变，其中Na+-Ca2+交换改变，使心肌收缩力增强；心肌细胞复极化改变使心率增快。甲状腺素还可增加-受体密度，从而改善了DCM患者伴随-受体下调，增强心肌收缩力。Moruzzi等观察10例DCM患者用甲状腺素（100g/d）,LVEF增大，左室心肌变力效应得以改善，同时降低静息外周阻力和增大心输出量。观察3月
22、疗效，发现DCM患者无甲状腺功能亢进，仅血中甲状腺素增加，促甲状腺激素（TSH）减低，心脏功能得以改善，包括LVEDP减小，体循环血管阻力减低，心输出量和心率对多巴胺的反应增强，同时未出现副作用。,64,65,生长激素(GH),GH对心脏的效应包括直接和间接作用：（1）GH能够促进心肌组织生长，导致左室重构；（2）GH在没有心肌生长的前提下可以增强心肌收缩力，改善心功能不全。间接作用使外围血管阻力下降，GH也可以纳通过钠潴留和与之有关的激素系统对水和电解质的代谢调节来增加心脏前负荷、伴随GH对骨骼肌结构和功能的影响，使体力活动得到改善。,65,66,我院对15例DCM患者在常规抗心律失常治疗基
23、础上，采用rhGH并以安慰剂为对照研究，结果显示：,隔日使用rhGH4.5IU,3个月后可使部分DCM患者左心功能得以改善，总有效率4例（4/10）；用药前 用药后 LVESD 58.27.7mm 54.59.2mm 心胸比率 0.560.440.530.04 LVEF 27.77.0%39.78.5%副作用：水钠潴留多在治疗1周后发生，部分患者出现大关节胀痛。高血压，心房颤动。心绞痛和耳鸣罕见。,66,67,DCM心力衰竭的起搏治疗,Hochleitner等于1992年首先报道双腔起搏治疗DCM心力衰竭，17例等待心脏移植的DCM患者，接受DDD型心脏起搏治疗3周，左室射血分数由0.160.
24、4增至2.10.5。5年随访期间或直至死亡前，血流动力学获得持续改善，LVEF、心功能分级、心胸比例、心率、心腔内径等指标均有明显改善。但上述患者的远期疗效却不尽人意：作者的长期（5年）随访结果发现，患者平均存活时间为22个月。随访期间猝死9例，接受心脏移植者4例，死于肿瘤1例；仅3例患者长期存活。有人推测，上述情况与心脏起搏刺激诱发室性心律失常，增加心脏猝死发生率有关。,67,68,右室双部位起搏作用机理,1）QRS波群时限在一定条件下可看成心能指数，当起搏点靠近希一浦束时刺激引发的心室除极和复极的同步性增强，体表ECGQRS波群最窄，心室收缩力也相对增强，在其它条件不变时，起搏心电图QRS
25、波的宽度可以直接反映心功能情况。2）双部位起搏后二尖瓣返流减少。但不要忽视在起搏治疗的同时应保持原有的基础药物治疗，随访中应注意心电图QRS波时限的变化，注意在超声心动图的指导下，调整最佳的房室延迟时间，使右室双部位起搏随后收到最理想的效果。,68,69,外科治疗进展,左室减容手术：由Batista等首先报道，他们将DCM患者扩大的左心室游离壁纵向部分切除。结果发现术后患者左室容积减小，心功能得以改善。作用机理：DCM患者左室扩大、松弛，减容手术后左室腔减小更趋于椭圆形，使左室壁局部应力减小，心室肌僵硬度减低；左室椭圆化，减小局部左室后负荷（如收缩期室壁应力），进一步减少心室耗氧量，改善左室泵
26、功能。然而，减容手术后心衰加重和心律失常有关的死亡率 较高，从而妨碍该手术在临床上的应用。,69,70,动态心肌成形术,1993年Carpentier等首先报道一种动态心肌成形术，将DCM患者左侧背阔肌分离、包裹扩大的心脏，术后2周开始用直流电刺激背阔肌以适应心率刺激收缩，从而增加无力的左心室的收缩力。作者总结7年中52例接受心肌成形术的心衰患者，结果显示术前死亡率23%（12/52），术后死亡率20%（8/40），术后实际7年存活率70.4%，随访中发现患者心功能改善（平均术前3.3级，术后1.8级），LVEF提高。作用机制：1）骨骼肌包绕心脏，起到缠绕效应，从而停止衰竭的心脏重构；2）骨骼
27、肌的主动收缩辅助，增强了衰竭心脏的收缩力。,70,71,左心辅助装置（LVAD）,LVAD包括体内安置的驱动器、体外控制部和电池盒，驱动部安装在腹腔，经流入管、流出管穿过膈肌分别连接升主动脉近端和左室心尖部。LVAD心肌病患者，发现术后4周患者心肌收缩性开始逐渐增强，症状进行性改善；组织学检查显示心肌细胞破坏消除。少数晚期心衰患者在LVAD治疗后心肌能明显恢复，甚至可以停用LVAD。安置LVAD有致以下并发症的可能，出血、感染、右心衰竭、溶血和血栓栓塞等。虽然如此，LVAD仍不失为等待心脏移植过渡时期的一种治疗方法。,71,72,72,73,73,74,74,75,75,76,心脏移植,自从Barnard1967年首次完成同种异位心脏移植术，30多年来心脏移植从试验阶段过渡到临床应用阶段，目前在国际上应用渐广。目前心脏移植术日臻成熟，能提高患者存活率，改善心功能，提高生活质量，是晚期DCM患者有效治疗方法之一。存在问题：（1）供体缺乏；（2）费用昂贵；（3）术后感染；（4）术后排斥反应。,76,
