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1、心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪的临床应用,心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用,内 容,心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首成人心脏收缩大约每日平均10万次，泵出血液约10吨心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得 ATP心脏能量的储备极少：不足1分钟，人体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完,心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官,6公斤,心肌能量代谢,心肌能量代谢产生的ATP不能过多也不能过少，因此该过程被精密调控，如总能量产生和利用的效率只要稍微发生改变，就会对心肌能量水平产生巨大影响。已经对
2、各种疾病状态下如心肌缺血、高血压、心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚等的心肌代谢改变进行了研究,殷仁富，陈金明主编心脏能量学-代谢与治疗.第二军医大学出版社,Opie.L,et al.Lancet,1999,353:768-769,最早期的缺血改变是代谢变化,心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制 发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端,心肌代谢重构（metabolic remodeling）,心肌能量代谢治疗,心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一
3、种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗心肌能量代谢治疗已成为多种疾病新的治疗靶点,心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用,内 容,心脏ATP来源,6070,3040,正常心肌的能量代谢-底物的利用,心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸,等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP，如果以每消耗1升氧产生的热量计算，
4、脂肪产热4.69卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新 方案-优化心肌能量代谢,心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢,6070,3040,万爽力作用机理,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧 化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多ATP,优化心肌能量代谢,Banani El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化，减少了NADH2的生成，减低了NADH
5、2对丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加,Banani El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.,万爽力作用机理,12%,每消耗1个氧分子，葡萄糖酵解途径产生6.4分子ATP游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出1228,万爽力临床疗效,优化心肌能量代谢利用有限的氧产生更多ATP,改善心肌能量代谢,减少心肌缺血发作-心绞痛 增加心肌收缩力-心力衰竭 减轻缺血再灌注损伤 减轻心肌细
6、胞凋亡和死亡 减轻心肌纤维化 稳定细胞膜-减少心律失常,万爽力临床应用与相关研究,心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用,内 容,慢性稳定性心绞痛介入治疗相关的心肌损伤左心功能不全冠心病合并糖尿病,临床应用-1万爽力治疗稳定性心绞痛,PCI+优化药物治疗 心绞痛控制不理想,1.N Engl J Med.2007;356:1503 2.N Engl J Med.2011;364:1016,COURAGE研究：n=2287，稳定性冠心病患者，随机接受PCI+最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访4.6年SYNTAX研究：n=1800，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随
7、机予PCI或CABG治疗,缺氧状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，Ca 2+，Na+过载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩,低氧状况,在产生同等量ATP的条件下FFA耗氧多于葡萄糖,评价心肌缺血的指标,冠心病的主观指标 心绞痛发作次数，硝酸甘油用量冠心病的客观指标 运动试验ST段下降1mm的时间,万爽力显著降低心绞痛发作,每周心绞痛发作次数,万爽力更佳,安慰剂更佳,单药,Bermudez-NT 1995,Passeron 1986,Prasad 1989,Sellier 1986a,联合,Aksoyek 1996,Brochier 1986,Manchanda 19
8、97,Szwed 2001,Chutz 1984,Manchanda 2003,小计,小计,全部,Bermudez-NT 1995,Brottier 1990a,入选23项研究，n=1378,稳定性心绞痛患者,Cochrane Database of Systematic Reviews.2005,4:CD003614,40%,万爽力：显著减少硝酸甘油用量并提高心肌缺血阈值,N Danchin et al.ICCAD 2009 Abstract,至ST段压低1 mm时间,84s,48s,万爽力较安慰剂组,每周硝酸甘油用量,总运动耐量,1.7,入选18项RCT研究，n=2713，稳定性心绞痛,2
9、009META分析,万爽力心绞痛联合用药的优选方案,Eur Heart J 2007;28(Abst Suppl):770.,0,20,40,60,80,75.9%,61.6%,78.9%,63.2%,每周心绞痛发作次数,风险降低（%）,每周硝酸甘油用量,n=903,稳定性心绞痛（CCS IIIII），在受体阻滞剂基础上随机联合曲美他嗪（35 bid）或硝酸异山梨酯（20 bid）治疗12周,万爽力+受体阻滞剂硝酸异山梨酯+受体阻滞剂,稳定性心绞痛,万爽力在指南中的地位,代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药
10、物联用常用剂量为60mg/d，分3次口服（b，B）,中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南,万爽力是惟一明确指出的代谢类药物,慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007,中华心血管病杂志，2007，35：195,是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会(AHA）和美国医师学会-美国内科学会（ACP-ASIM）稳定型心 绞痛治疗指南中惟一明确指出的代谢类药物欧洲心脏病学会（ESC）稳定型心绞痛治疗指南 惟一明确指出的代谢类药物,Ref:1.Guidelines Management of stable angina pectoris,European Heart Journal(1997)18,394-
11、413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197.3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.,曲美他嗪得到欧美指南的一致推荐,Authors:Douglas P.Zipes MD,MACC Peter Libby MDRobert O.Bonow MDEugen
12、e Braunwald MD,MD(hon),ScD(hon),FRCP,BRAUNWALDS HEART DISEASE,“曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”,最新第8版,临床应用-2 万爽力在血运重建中的应用,每100例STEMI梗死患者接受急诊PCI，只有35例患者取得心 肌水平的灌注，约2-5%的病例发生急性血管闭塞并发症，术后6个月再狭窄率可高达20-30%，急性心肌梗死患者即使接受正确的血运重建治疗，仍有近5-10%的死亡率和25%的梗死后心衰发生率 缺血再灌注损伤、操作过程、边支闭塞、远端栓塞、无复流等是其
13、主要原因,霍勇.中国医学论坛报,PCI围术期心肌损伤,定义,PCI围手术期心肌损伤主要是由于心肌缺血导致的代谢异常所致,诊断标准,PCI术任何心肌损伤标记物超过正常上限，并呈上升、下降模式均可以诊断为围PCI手术期心肌损害,European Heart Journal(2005)26,2493-2519,PCI围术期缺血心肌损伤定义,2.5,0.0,20,1.0,0.5,0,5,10,30,15,25,PCI围术期缺血心肌损伤影响预后,Circ Cardiovasc Intervent.2008;1:10-19.,1.5,2.0,PCI后天数,0,48,10,5,0,12,24,36,60,1
14、5,20,25,PCI后月数,30,P0.001,P0.001,死亡率(%),死亡率(%),5487名接受非急诊PCI的患者在围手术cTnT水平,Heart.2007;93:709,万爽力显著降低PCI术中心肌损伤,n=266，择期PCI患者，随机分为万爽力或安慰剂两组，万爽力组于PCI术前30分钟口服负荷剂量万爽力（60 mg）,0,6,12,18,24,0,2,4,6,8,曲美他嗪,安慰剂,*,p0.01,小时,肌钙蛋白（cTnI,ng/ml）,*,*,*,*,万爽力显著降低CABG术中心肌损伤,300,250,200,150,100,50,0,350,Kardiologia.2009,2
15、:15,n=306，择期性CABG的CAD患者，随机分为曲美他嗪组和对照组，曲美他嗪组与术前两周予曲美他嗪缓释片治疗(35 mg，bid)并持续使用至术后3年,CK,CK-MB,曲美他嗪,对照,心肌酶血浆浓度（ng/mL）,*,*,*,p0.05,Curr Med Res Opin.2004,1447-1454,n=94，血运重建患者，在接受-受体阻滞制治疗的基础上给予万爽力或安慰剂治疗12周,万爽力显著降低PCI术后心绞痛复发风险,TRIMPOL II研究,P 0.01,平均每周心绞痛发作次数,4,3,2,1,0,美托洛尔+万爽力,美托洛尔+安慰剂,45%,万爽力显著降低CABG患者术后心绞
16、痛复发风险,心绞痛发生率,7.2,12.4,万爽力,对照组,n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪或安慰剂治疗，并持续用药3年,2010 ESC年会 论文摘要,P 0.05,临床应用-3万爽力治疗冠心病合并左心功能不全,心功能不全患者存在“能量饥饿”,European Heart Journal.2006;27:942,Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558,万爽力显著提高心功能不全患者心肌能量储备,Eur.Heart J 2006,27:942-948.,心力衰竭患者，随机分为万爽力及安慰剂治疗90天，90天后两组交叉再随访90天，使用31P-
17、MR 光谱法测定心肌磷酸肌酐/三磷酸腺酐比值(PCr/ATP）评价心肌储备,万爽力显著提高左心功能,Heart.2011;97:278,万爽力改善左心功能不全症状,NYHA 4,NYHA 4,NYHA 2,NYHA 3,Heart.2005;91:161-165.,n=61，缺血性心肌病，平均基线LVEF=30%，在常规治疗基础上随机予万爽力（20 mg t.i.d.）或安慰剂，随访18个月,NYHA 3,NYHA 2,M0,M18,M0,M18,万爽力,对照,患者比例,NYHA 3,NYHA 4,NYHA 3,NYHA 2,NYHA 2,NYHA 1,万爽力显著提高心功能不全患者运动耐量,A
18、cta Cardiol.2007,62(5):493,n=82,缺血性心肌病，随机予万爽力或安慰剂治疗，随访3个月,245,p0.001,基线,万爽力组,对照组,210.2,215,208.2,第3个月,14%,200,210,220,230,240,250,6分钟步行走试验,米,临床应用-4万爽力治疗冠心病合并糖尿病,糖尿病人心肌能量代谢的变化,糖尿病时心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化2个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化，研究表明，糖尿病时葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高2倍，由此引发了一系列病理生理改变。其最重要的机制是心肌细胞
19、膜葡萄糖受体明显减少，另外，心肌代谢底物变化导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致糖氧化减少，进入恶性循环糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重，治疗效果欠佳，其原因在于FFA的-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化这一最佳产能途径又受到抑制万爽力直接抑制脂肪酸-氧化并且增加葡萄糖氧化,万爽力：显著减少糖尿病患者心绞痛发作,2.8,0.9,每周心绞痛发作次数,每周硝酸甘油用量（片）,2.5,0.9,P0.001,n=580，冠心病合并2型糖尿病患者，随机曲美他嗪 20 mg t.i.d.或安慰剂治疗6个月,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,DIETRIC
20、研究,Rev Clin Esp.2005;205:57,万爽力：显著降低糖尿病患者无症状心肌缺血发作,缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,28%,42%,无症状心肌缺血发作次数/24h,心肌缺血发作总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol.2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,100例外周血管病变伴有间歇性跛行患者 在标准运动训练（包括有氧运动和等张运动，每周至少5 天）的基础上，随机分为万爽力治疗组和安慰剂组，治疗3 个月所有患者进行基础状态下和治疗3个月后运动平板试 验，评估最大步行距离、和踝臂指数 结果：与试验前比较，2组踝臂指数均无明显改变；最大步 行距离2组均有显著提高，但万爽力组增加更为明显（23%vs 14%,P0.0001）,万爽力改善外周动脉血管病变患者的运动能力,Vitale C,et al.Pharmacological Research.2011,in press,万爽力改善外周动脉血管病变患者最大步行距离,Vitale C,et al.Pharmacological Research.2011,in press,THANKS,
