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1、心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略,东风公司总医院心胸外科 曹建军,心脏瓣膜置换术后为什么需要抗凝,由于置入的人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容易激活凝血机制而导致血栓形成，影响人工瓣膜的功能，严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。如果血栓脱落还可造成血管栓塞(脑栓塞、下肢动脉栓塞等)，对人有很大的危害。换生物瓣者术后一般只需要抗凝三个月，有心房纤颤者需抗凝6个月；而换机械瓣者则需终生抗凝。,如何选择抗凝药物,香豆素类药（华法林）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）肝素/低分子肝素凝血酶抑制剂（西米拉坦）,华法林作用机制,华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与、四种凝血因子转录后
2、分子的修饰，防止谷氨酸残基的-羧化作用。使用华法林后，肝脏仅能合成、四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此，华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子、耗竭后才能出现。华法林口服后3648h起效，而完全发挥抗凝作用需要7296h。一次给药抗凝作用可维持34d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复,药代动力学,胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有
3、微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。,选择华法令给药方案,通常于术后第1天或第2天病人能进食时开始给药饱和量给药法：5mg/天3，测INR，改维持量维持量给药法：2.5mg/天3，测INR，调整用量本科用法：5mg,2.5mg,2.5mg,选择华法令给药方案,对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg静脉推注，每46小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前对于瓣膜置换术后采用华法林抗凝治疗后仍有血栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法林（5mg/d），PT/INR仍不
4、能达到目标范围者，可在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小板药物，如阿司匹林。对此类病人常规加用阿司匹林100mg/d口服。,华法林抗凝监测及标准,PT:凝血酶原时间（Prothrombin Time）是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映四种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但PT检验过程中因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性。PTR（Prothrombin Time Ratio）凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值,INR（International normalized ratio）：国际标准化比率,INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为 INR=（PTR）ISI
5、=（患者PT值/正常对照PT值）ISIISI:国际敏感度指数（International sensitivity index）：标定凝血激酶试剂活性INR可消除试剂活性不稳定的影响因素，是目前首选的监测指标,INR监测存在的一些问题,INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（Local ISI），以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。,其他监测手段,30-50%的出血与栓塞并发症发生在INR目
6、标值范围内，寻找更准确的抗凝监测指标：定量测定血浆凝血酶原浓度及华法林血药浓度血浆蛋白c及SD-二聚体检测FDP片段检测,2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南,1)凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力Hall瓣（倾斜碟瓣）置换的患者，如无危险因素，应口服华法林，使INR达2.03.0，若有危险因数如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，以及射血分数降低，应口服华法林，使INR达2.53.5。2)动脉瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械瓣（除美敦力Hall瓣外）置换的患者，若无危险因素，应口服华法林，使INR达2.53.5。3)二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使INR达2.53
7、.5。4)主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者，应每日口服阿司匹林75100mg。,2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南,5)有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.03.0。6)有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.53.5。7)二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均应口服阿司匹林75325mg/d。8)另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物瓣），合并有危险因素者如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议除治疗量华法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，应口
8、服氯吡格雷75mg/d。9)已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子肝素。,国内瓣膜置换术后抗凝强度,球笼瓣碟瓣双叶瓣双瓣单瓣,国内瓣膜置换术后抗凝强度,对于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d对有脑梗死高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝治疗强度（INR在2.53.5）。,INR 检查频率,一般开始口服华法林23天后即应查INR或PTR，每23天监测一次，剂量调整期约需2周左右。待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改为每月一次。如连续23次监测稳定，可改为每
9、3个月一次。1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。,华法令用量调整,对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调整药量。调整华法林用药量应参考每周用药量，每次增减0.6250.125mg，并重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。,影响抗凝效果的因素及处理策略,药物的影响-抗凝作用增强,由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物(如水合氯醛、利尿酸等)合用时，使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增
10、高，其抗凝作用增强；由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美拉唑等）合用，其抗凝作用增强；华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强；阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强,药物的影响-抗凝作用减弱,由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类、利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作用减弱；如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素
11、K、雌激素、口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺等）合用，则其抗凝作用减弱。,干扰华法林抗凝作用常用药物,增强作用：酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替 丁 类固醇(甾类化合物)消炎痛 奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奥美拉唑 对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 减低作用:维生素K 安眠药 雌激素 口服避孕药 利福平 灰黄素干扰作用不确定的药物：维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。,华法林药物影响处理策略,有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；
12、需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大；中成药由于成分复杂，难以确定其影响，因此如无特殊情况，建议少用复方中药。确需使用者，应增加PT/INR监测次数，及时调整华法林用药。,华法林药动学和药效学的影响,华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式存在。R-W和S-W在血浆中均与白蛋白高度结合（结合率分别为97%和99%）。二者最初均在肝脏
13、代谢，有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因与含有细胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W体内代谢弱于R-W有关。这也部分说明了不同病人之间相同治疗剂量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。R-W和S-W的半衰期分别为45h（2072h）和33h（1834h）。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。,性别、体重及年龄的影响,研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及PT/INR间无明显相关。药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重，指出体重对华法林
14、的维持剂量是一个极微弱的决定因素。在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与PT/INR之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组（每隔10年），30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义(P0.05)，其他各年龄组间差异无显著意义。35岁以下病人所需剂量约为75岁以上病人的1倍。老年人对华法林的需要量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关，且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响。,实验室影响,检验因素直接影响其效果的直观性，正确性。因此应注意：正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8 ml，加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血，并
15、应在30分钟内送检以保证检验结果准确。,饮食的影响,病人术后的饮食可干扰华法林的抗凝作用，但并非直接，一般干扰很小。术后早期，全身情况好转，肝功恢复正常后，胃纳增加一个阶段后常应增加服药量，特别是经常吃菠菜、青菜、蕃茄、菜花、鲜豌豆等蔬菜量较大，或经常吃较多肉食如猪肝，或水果等，因这些副食晶中含维生素K较多，可使凝血酶原时间减短。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常饮食和生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。策略：出院后不必改变饮食的习惯，一般不限制饮食，但应避免一个阶段的饮酒或酗酒，或者长期单调地吃一种富含维生素K的蔬菜，几天或几周不变。如能注意避免一般不会出现明显影响，则不必因饮食而化验凝血酶原
16、时间或调整香豆素类用药量。,疾病的影响,脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、感染高热等疾病可使维生素K的吸收减少，因而华法林抗凝作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收，减弱华法林抗凝作用充血性心力衰竭时，肝脏制造维生素K所依赖的凝血因子的功能受损，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量，常需推迟抗凝，服药前先化验凝血酶原时间，这种情况在术后早期可发生，尤其是术前合并三尖瓣病变或相对性关闭不全，周围淤血，肝肿大肝功能差或腹水者。心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快达到延长。,地域及种族的影响,不同地域、不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大
17、。大陆华人的日维持剂量为(2.50.6)mg，与香港(2.03.0mg)和伊朗(3.81.0)mg的日维持剂量相近，而明显低于南非(4.06.0mg)和北美(平均8.78mg)。产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族病人的饮食结构、机体代谢机能差异性等有关。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,导致华法林抗凝治疗出血的有关因素为：(1)抗凝强度：抗凝强度过高是导致术后出血的重要原因。(2)患者自身因素：既往有消化道出血、出血性疾病、肝肾功能不全及高血压病史及其他血管性疾病病史者易出血，年龄70岁者出血率明显增高，而青少年出血率较低。(3)抗凝治疗持续时间：术后抗凝时间愈长，出血危险性愈
18、小。(4)合并用药：主要是干扰凝血机制，抑制血小板功能及损害肝功能的各种药物。(5)种族：非白种人出血的风险明显高于白种人。出血发生率与栓塞发生率之间无负相关关系。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,一般性出血：皮下出血、肉眼血尿、月经量过多、鼻衄、眼结膜下出血等严重性出血：导致患者住院、输血或死亡两种。颅内出血的危险因素有：(1)抗凝强度过高，抗凝过度导致颅内出血的风险远远大于抗凝不足所致栓塞的风险；(2)合并使用抗血小板药物（如阿司匹林）；(3)抗凝治疗早期（特别是术后最初3个月内）；(4)机体内环境发生改变，代谢等影响。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,策略：(1)减量或停用华法林(2)口
19、服维生素K3(3)肌注或静脉注射维生素K1(4)使用新鲜冻干血浆或凝血酶原复合物等方法。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,(1)轻度出血，如皮肤淤斑、牙跟出血，可根据凝血酶原时间及活动度的测定结果减少华法林用量(减少1/4或1/3)，将INR维持在目标低值。(2)明显出血，如鼻出血，血尿，可停用华法林12天，同时立即到医院测定凝血酶原时间及活动度，逐渐调整。对于PT/INR值过高（PT50秒，INR4.0），可根据情况口服维生素K3或静脉注射维生素K11020mg，而后再重新抗凝。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,(3)严重出血，如咯血、呕血、颅内出血，应立即停用华法林，同时根据情况口服或静脉
20、注射维生素K，待出血停止后观察12天，再根据凝血功能检查结果决定抗凝方案。对伴有症状的严重出血患者，可使用新鲜冻干血浆或凝血酶原复合物。(4)危重患者出现贫血，应使用全血、新鲜血浆或凝血因子，以增强凝血功能。(5)正常女性在月经期，经量不多，抗凝药不变；如月经量轻度增多，可减少华法林用量；如出血量很多，可静注维生素K止血；如月经失调，持续不断，应服用调经药物；极少数大量出血者，需作子宫切除。,2001年美国胸科医师学会出血或者有潜在出血危险抗凝治疗的指南,1)当INR超出治疗范围但是小于5，患者没有出现临床重要部位出血或进行手术而需要快速逆转INR时，华法林可以减量，或者停用。在INR接近期望
21、范围时再以较小的剂量重新给予2)如果INR在5到9之间，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华法林12天，当INR降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素K1（12.5mg）并停用华法林。3)急诊手术或者拔牙需要快速逆转INR并期望INR在24小时内下降时，可以给予口服维生素K125mg，如果INR在24小时后仍然较高，可额外再给12mg维生素K1。,2001年美国胸科医师学会出血或者有潜在出血危险抗凝治疗的指南,4)如果INR大于9，但是不伴有临床重要部位出血，应该给予口服维生素K135mg并期望INR在2448小时内下降，密切监测INR如果有
22、必要可重复给予口服维生素K1。5)如果因为严重的出血或华法林过量（INR20）而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1。6)如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,与栓塞发生的有关因素为：(1)抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。(2)瓣膜
23、类型：术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为2.6%病人年，St.Jude瓣为2.0%病人年，Carbomedics瓣为2.2%病人年(3)心瓣膜置换的部位：主动脉瓣置换术后栓塞率最低，；二尖瓣置换约为前者的2倍；双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或更高。(4)其他：如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,策略：如出现瓣膜音质变钝，出现心功能衰竭、偏瘫、失语、肢体动脉栓塞疼痛等症状，要复查凝血酶原时间及活动度，如确诊有血栓形成，要增加抗凝药剂量，如血栓较小可适当及时溶栓治疗。对于瓣膜血栓形成导致瓣膜失功者，应立即手术换瓣治疗，切忌拖延病情，导致不
24、可挽回的后果。对于脑栓塞引起神经系统症状者，应注重早期积极治疗，同时维持血流动力学的平稳。待急性期过后，及时联系内科康复治疗，以争取最好的预后。,特殊问题手术病人的抗凝治疗,不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术可不停抗凝，如体表小肿物切除、清创。维持抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开，急症手术后无继续出血倾向，应尽早开始抗凝。中止抗凝：需作急症手术时，立即采血测凝血酶原时间和活动度，同时静注维生素K1 10mg，4小时后复查凝血酶原时间正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注维生素K1后开始手术，术中仔细止血，出血停止后24-48小时开始抗凝。暂
25、停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林。注射肝素，术前4-6小时停肝素。,特殊问题妊娠的抗凝治疗,机械瓣膜日益成为育龄女性首选妊娠期间血液呈高凝状态:凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纤溶活性降低妊娠期间栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:华法令用药量5mg/d,胎儿致畸率低于对照组,特殊问题妊娠的抗凝治疗,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：全程应用肝素或低分子量肝素治疗全程应用小剂量华法林(5mg/d)前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠 38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和
26、华法林4-5天。,特殊问题妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华法林。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。,老年及儿童瓣膜置换术后抗凝,老年人:较低强度的抗凝治疗方案是安全的儿童:抗凝并发症较成人低,抗凝水平与成人相似或稍低,降低瓣膜置换术后抗凝相关并发症的策略与进展,瓣膜的选择,目标：无需抗凝、无抗原性、具有长期修复活性机械瓣:机械瓣膜设计与工艺改进 瓣环不存在腔隙 中心轴完全暴露于血流中，瓣叶贯穿循环得到冲刷生物瓣：牛心包瓣 无支架瓣保留自体瓣膜：整形术比例逐渐增多自体肺动脉瓣：ROSS手术，1967年ROSS报道，适用于未成年患者，目前适应证明显扩大组织工程瓣 组织培养技术与生物医学工程相结合,分子生物学的应用,基因缝线携带抗凝基因的机械瓣膜：转染瓣膜周围组织，使其在局部持续表达分泌抗凝物质,圣 诞 快 乐,
