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1、他汀类药物心血管保护作用新进展,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）试验背景和研究设计结果结论来适可干预预防研究（LIPS）试验背景和研究设计结果结论,内 容,两个特定的心血管事件高危人群：肾移植受者肾移植受者心血管事件的发生率和死亡率极高 PCI术后患者PCI术后患者依然具有很高的心血管事件发 生率,背景 两个高危人群,氟伐他汀能否应用于肾移植受者?,氟伐他汀是唯一不通过CYP3A4代谢的他汀类药物,Emst,M.EModified from Brouwer et al.(1994),CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4对乙酰氨基酚 氟伐他汀
2、 安定 阿米替林 氯胺 阿托伐他汀咖啡因 二氯芬酸 布洛芬 可待因 乙醇 西立伐他汀氯氮平 N-去甲安定 苯巴比妥 丙咪嗪 氟烷 红霉素非那西丁 华法令 奥美拉唑 美托洛尔 非洛地平 苯妥英 去甲替林 利多卡因 奋乃静 洛伐他汀 鹰爪豆碱 辛伐他汀 普奈洛尔 奎尼丁 硫利达嗪 维拉帕米 华法令 环孢素 硝苯吡啶,LDL 胆固醇,HDL胆固醇,总胆固醇,-26.5%,7.4%,-15%,血脂水平变化(%),2003年5月28日，美国FDA批准来适可用于冠心病的二级预防,唯一与环孢素没有相互作用的他汀类药物与常用的心血管药物(如华法令、钙离子拮抗剂、ACEI、-受体阻滞剂和抗血小板药等)合用，耐受
3、性良好适用于冠心病二级预防多项试验证实，氟伐他汀可安全有效地降低肾移植受者的致粥样硬化脂质,肾移植受者选择氟伐他汀的理由,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）：第一项专门研究他汀类药物对肾移植受者临床疗效 里程碑试验来适可干预预防研究（LIPS）：第一项专门研究他汀药物对首次PCI术后患者临床疗 效的里程碑试验,两个里程碑式试验,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）试验背景和试验设计试验结果试验结论,大多数肾移植病人术前已合并1种或多种心血管疾病，一半以上的肾移植病人有高血脂症；肾移植术后患者心血管事件的发生率和死亡率极高，心血管事件是肾移植术后患者最常见的死亡原因。ALERT是第一项专门
4、研究他汀类药物对肾移植术后患者心、肾终点影响的里程碑试验。,背 景,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 2102例肾移植受者，随机分组，接受氟伐他汀（40mg-80mg/日）或安慰剂治疗 随访5-6年 研究者发起与主导 主要终点：主要心血管不良事件,试验设计,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）试验背景和试验设计试验结果试验结论,172,148,140,132,108,100,156,116,124,0,164,LDL,低密度脂蛋白;ITT,意向性分析.图中数值用均值和标准差表现.,LDL-C(mmol/L),0,1.5,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,
5、4.4,3.8,3.6,3.4,2.8,2.6,4.0,3.0,3.2,0,4.2,安慰剂,氟伐他汀,LDL-C(mg/dL),LDL-C水平的变化,ITT,意向性分析.在基线水平按国家及冠心病分层分析.,随机化后（年）,发生事件患者比例(%),氟伐他汀,安慰剂,6.0,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,0.0,0.5,P=0.031,38%,10,9,5,0,8,7,6,4,3,2,1,累积心源性死亡发生率（ITT）,LDL-C基线水平与临床事件(安慰剂对照)危险关系,RR/LDL-C单位增加,95%CI;P值,所有不良事件感染胃肠恶性肿瘤皮肤乳
6、头状瘤非皮肤黑色素瘤黑色素瘤血液肿瘤实质脏器肿瘤其他肌肉骨骼肝胆,1029(98.5)678(64.9)562(53.8)296(28.3)138(13.2)116(11.1)2(0.2)11(1.1)57(5.5)38(3.6)526(50.3)38(3.6),身体系统 n(%),氟伐他汀(n=1045),安慰剂(n=1049),1034(98.6)671(64.0)541(51.6)316(30.1)115(11.0)137(13.1)5(0.5)18(1.7)52(5.0)52(5.0)531(50.6)57(5.4),常见相关不良事件发生率,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）试验背
7、景和试验设计试验结果试验结论,ALERT 是第一次对肾移植受者的心脏终点进行前瞻性观察的大型干预试验与安慰剂比较，氟伐他汀可以显著减少心源性死亡危险达38%和心源性死亡/非致死性 MI 危险达35%，差别均具有统计学意义降低MACE发生的趋势氟伐他汀可使 3/4 患者达到预防 CHD 的LDL-C目标值在恶性肿瘤,感染,与药物相互作用高危总体中，氟伐他汀的不良事件率与安慰剂近似,结 论,已有试验证明，不仅对肾移植患者，对首次经导管治疗成功后冠心病患者，来适可亦具有显著的心血管保护作用。,来适可干预预防试验（LIPS）试验背景和试验设计试验结果试验结论,PCI介入治疗可以在短期内显著改善心肌缺血
8、症状，但PCI术后主要不良心血管事件的发生率仍然很LIPS是第一个专门研究他汀药物对首次PCI术后患者临床疗效的前瞻性试验LIPS 入选了具有中等胆固醇水平的患者,背 景,接受PCI治疗人数增长迅速 首次PCI术后患者处于CHD早期阶段,在10个国家57个中心进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究1677例首次成功的PCI术后患者，随机分组，接受氟伐他汀 80 mg/天或安慰剂治疗对患者的随访持续了至少3年（最多4年）受试者入组期为1996年4月至1998年10月,PCI,经皮冠脉介入治疗.Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.,研究设计,首次成功的导管治疗
9、术后冠心病患者,氟伐他汀 40mg每天两次，3-4年,安慰剂每天两次，3-4年,主要终点：首次PCI术后无主要不良心血管事件的时间,总胆固醇3.5mmol/L且7.0 mmol/L 甘油三酯4.5 mmol/L,试验流程,男性或女性，18至80岁之间单支或多支血管进行了首次成功的PCI在随机分组前6周内没有进行降脂治疗基线血脂水平:TC135-270mg/dL（3.5-7.0mmol/L）心梗后或糖尿病患者中最高TC为 212 mg/dL（5.5mmol/L）TG 400mg/dL（4.5mmol/L）,PCI,经皮冠脉介入治疗.Serruys PW.JAMA.2002;287(24):321
10、5-22.,入选标准,药物治疗后无法控制的高血压射血分数 160 mol/L）BMI 35 kg/m2,PCI,经皮冠脉介入治疗;BMI,体重指数.Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.,排除标准,来适可干预预防试验（LIPS）试验背景和试验设计试验结果试验结论,随机化后年数,Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.,LDL-C（mg/dL）,安慰剂,6 周,氟伐他汀,0.5,1.5,2,2.5,3,3.5,4,1,0,0,100,150,75,130,P0.001,LDL-C水平的改变,主要终点：无MACE生存时间,无 M
11、ACE 的受试者（%）,MACE,主要不良心血管事件.Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.,安慰剂,氟伐他汀,2.0,3.0,4.0,1.0,危险性降低 22%,P=0.0127,高危受试者(存活百分比)氟伐他汀 844(100.0)703(84.2)666(80.9)647(80.2)250(78.3)安慰剂833(100.0)686(83.6)642(78.8)610(76.1)228(72.6),LIPS：生存时间,服用氟伐他汀的多支血管病变组无事件发生率与服用安慰剂的单支血管病变组相似,0 12 3 4,10090807060,P=0.19,对所有
12、的组:P0.01,时间(年),Serruys PW.第四届国际心血管研讨会.2003,病人无事件发生率（%）,1009590858075706560,012345,非糖尿病，安慰剂(n=741),非糖尿病，氟伐他汀(n=715),糖尿病，安慰剂(n=82),糖尿病，氟伐他汀(n=120),糖尿病病人服用氟伐他汀后其无事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病病人,时间,（年）,病人无事件发生率（%）,Serruys PW.第四届国际心血管研讨会.2003,LIPS：生存时间,来适可干预预防试验（LIPS）试验背景和试验设计试验结果试验结论,LIPS是第一个专门研究他汀类药物是否能够预防或减少冠心病患者
13、首次PCI术后MACE发生的前瞻性研究，证明来适可能够显著降低 MACE发生率达22%LIPS 支持对PCI术后患者，无论其基线血脂水平如何，都应早期常规应用他汀类进行降脂治疗在所有PCI术后患者中来适可将LDL-C降低到 100 mg/dL(2.60 mmol/L)以下，达到NCEP ATP III的推荐标准来适可 80 mg/日（40mg，每日两次），具有良好的安全性,PCI,经皮冠脉介入治疗;MACE,主要不良心血管事件;CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.NCEP ATP III:国家胆固醇教育项目成人治疗小组会议III,结 论,针对心血管事件特定的两个高危人群：肾移植受者和PCI术后患者，来适可 均具有显著的心血管保护作用；对于肾移植受者和PCI术后患者，无论其基线血脂水平如何，都应早期常规应用氟伐他汀预防心血管事件的发生。,PCI,经皮冠脉介入治疗;MACE,主要不良心血管事件;MI，心肌梗死,总 结,来适可能够显著减少肾移植受者心源性死亡危险达38%,和心源性死亡/非致死性MI危险达35%；,来适可能够显著降低首次PCI术后冠心病患者MACE发,生率达22%；,
