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1、,白血病(Leukemia),烟台毓璜顶医院血液科马俊杰,造血干细胞的分化及增殖示意图,概述(Introduction),白血病是累及造血干细胞的恶性克隆性疾病,白血病细胞,增殖失控、分化障碍、凋亡受阻 停滞在细胞发育的不同阶段,在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚,浸润其他器官和组织，并正常造血受抑,分类(Classification),根据自然病程及细胞成熟程度 急性白血病(Acute Leukemia）慢性白血病(Chronic Leukemia）,根据主要受累的细胞系列 急淋(ALL)、急非淋(ANLL)慢粒(CML)、慢淋(CLL)等,白血病发病情况,发病率为 3-4/10万，居男性恶
2、 性肿瘤的第六位，女性的第七位，在儿童及青年居第一位。男性发病率高于女性（约1.81：1）急性白血病多于慢性白血病（约5.5：1）急非淋多于急淋（约2.35：1）慢粒多于慢淋（约7.2：1）,病毒(Virus),(1)从事放射工作者，白血病发病率和 死亡率是对照组的5-10倍。(2)1945年日本广岛和长崎原子弹爆炸幸 存者中,白血病发病率是其他地区的 17-30倍。,电离辐射,环境中某些化学物质如苯；吸烟；染发剂；家庭装修等。与药物相关的白血病如氯霉素；保泰松；乙双吗啉；化疗药物等。,化学因素,家族白血病:父母子女,同胞兄弟姐 妹,连续几代。双生子白血病:同卵双生同时发生 白血病。染色体断裂
3、综合征:唐氏综合征,Fanconi贫血,共济失调-毛细血管扩 张症。,遗传因素,在一定的遗传易感和免疫紊乱背景下，致病因素导致染色体断裂、易位，发生基因突变、扩增、重排，原癌基因激活、抑癌基因失活，细胞凋亡受阻，分化异常，无限增殖形成恶性克隆。,发病机制,急性白血病（Acute Leukemia）,概述(Introduction),急性白血病是造血干细胞的恶性克隆 性疾患;发病时骨髓中异常的原始细胞（白 血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制;主要表现为贫血、出血、感染和浸 润等症。,MIC分类 根据白血病细胞的形态(morphology)、免疫学(immunology)和细胞
4、遗传学(cytogenetics)进行的综合分型,更能体现白血病的本质.,分类(Classification),FAB分类(France，America，Britain）,MICM分类 在MIC分类基础上,将分子生物学(molecular biology)技术引入分型(MICM分型),为治疗方案的选择和预后的判断提供了更加可靠的依据.,M0 急性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒-单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 红白血病 M7 急性巨核细胞白血病,急性非淋巴细胞白血病形态学分型:FAB
5、 标准,M0（急性髓细胞白血病微分化型),原始细胞核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗 粒及Auer小体；髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑阳性细胞3%；细胞表面标志CD33、CD13(+)，淋系抗原(-)；,M1（急性粒细胞白血病未分化型）,未分化原粒细胞占骨髓非红系细胞(NEC)的90%以上 至少3%细胞POX染色（+）,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）,原粒细胞占骨髓非红系细胞的30%-89%，单核细胞20%,其他粒细胞10%免疫学分型：CD13、CD33(+)，HLA-DR()；细胞遗传学分型：约40%出现t(8；21)，可形成 AML1/ETO融合基因；,M2（急性粒细胞白血病部分分化
6、型）,Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22);AML1/ETO,M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）,骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞 30%。3a:粗颗粒型，3b:细颗粒型；免疫学分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR()；细胞遗传学分型：特征性的染色体易位：t(15;17)；形成 PML/RARa 融合基因,M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）,APL with t(15;17)PML-RAR,M4（急性粒-单核细胞白血病）,骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞20%
7、。M4EO：除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%免疫学分型：CD14(+),M5（急性单核细胞白血病）,骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%。原单核细胞80%为M5a，80%为M5b。免疫学分型：CD14(+),M6（急性红白血病）,骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细 胞（I型+II型）30%,M7（急性巨核细胞白血病）,骨髓中原始巨核细胞30%（原巨核细胞需 有电镜细胞化学或单克隆抗体证实）CD41、CD42、CD61（）,1 原幼淋巴细胞以小细胞为主，大小 较一致2 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 不一致,核形不规则3 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 较一致,有
8、明显空泡,急性淋巴细胞白血病形态学分型:FAB 标准,L1,原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12um）为主胞浆较少，核型规则，核仁不清晰,L2,原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12um）为主,胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显,L 3,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深,WHO（2001）AML分类建议：与FAB分类的主要区别：（1）白血病原始细胞的定义;（2）原始细胞的比例降至20%;（3）存在克隆性重现性细胞遗传学异常即 应诊断AML，无论原始细胞高低.,WHO（2001）AML分类：（1）伴有重现性细胞遗传学异常的AML t(8;21)
9、、inv(16)或t(16;16)、t(15;17)、11q23（2）伴有多系发育异常的AML 继发于MDS、MDS/MPD（异常细胞50%）（3）治疗相关性AML 烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放疗（4）不另做分类的AML：FAB分型（M0-M7），以及急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化。,病理基础是白血病细胞的大量增殖及弥漫性浸润.1.起病:多急骤，高热、进行性贫血、出血倾向或骨关节疼痛；起病缓者，常感乏力、虚弱、苍白、体重减轻、食欲不振，症状明显时病情常急转直下。,2.发热和感染：发热的主要原因是感染。(1)部位:呼吸道、肛周、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道等；败血症可达10%以上；
10、(2)病原菌:细菌、真菌、病毒、原虫；(3)原因:成熟粒细胞减少和功能异常；白血病细胞浸润,组织出血；免疫功能减退,特别是细胞免疫；化疗抑制造血和免疫功能,导致消化道黏膜屏障损伤；各种穿刺、插管消毒不严格。,3.出血：(1)部位:皮肤、口腔、鼻腔黏膜出血多见，颅内、呼吸道、消化道大出血常致死性的；视网膜和内耳出血导致相应的功能障碍。(2)原因:血小板质和量的异常；并发DIC；白血病细胞损伤血管内皮；细菌多糖体抑制凝血；化疗致黏膜损伤和肝功异常；继发凝血因子缺乏；,4.贫血：随病程进展迅速加重,与出血程度不成比例。(1)表现:苍白、乏力、心悸、气促、浮肿，晚期可出现贫血性心脏病 及心功能不全。(
11、2)原因:骨髓红细胞增生受抑制,并无效 造血；隐性溶血而骨髓无法代偿；化疗对骨髓的抑制加重贫血；并发DIC,5.白血病细胞浸润的表现(1)肝、脾、淋巴结肿大:多见于ALL和ANLL-M5、M4；(2)骨关节表现:胸骨压叩痛具有诊断意义；(3)其他系统的浸润:可累及全身各组织器官,如皮肤斑丘疹、结节，齿龈肿胀，无痛性睾丸肿大，粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)等；(4)中枢神经系统白血病：可见于病程中各时期，即可是首发 症状，亦可是复发的表现；可呈现脑瘤或脑膜炎的症状和体 征；也可累及脑神经、脊髓、神经根及周围神经；可伴随精 神症状。中枢神经是白血
12、病的“庇护所”。,白血病细胞增多症群器官和组织浸润的表现,牙龈增生、肿胀 皮肤结节,实验室检查-血象,典型为贫血、血小板减少、白细胞质量异常。(1)白细胞:可高至300-500 x109/L,低至0.2-0.5x109/L,可见数量不等的异常幼稚细胞。(2)红细胞和血红蛋白:绝大多数减少，偶 见形态异常。(3)血小板:早期可正常或轻度减少,后进 行性下降,半数60 x109/L,少数20 x109/L。,实验室检查-骨髓象,具有确诊价值。典型者骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，某一系原始或幼稚细胞异常增殖，占有核细胞的20-99%，伴“核多质少”、“核幼质老”等异常形态，有时可见Auer小体。,
13、实验室检查-细胞化学,主要用于协助形态学鉴别各类白血病,实验室检查-免疫学分型 利用单克隆抗体检测白血病细胞的白细胞分化抗原的表达进行分型.优点:客观、准确、判断起源的分化阶段和预后.缺点:不能直接诊断白血病,对于ANLL缺乏特异性.,免疫学检查,根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型,免疫学检查,根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型,实验室检查-染色体和基因改变,有助于分型诊断、预后判断和微小残留病检测。50-90%的急性白血病存在染色体数量和结构异常。如t(15;17)是M3特征性异常,形成PML-RARa融合基因；t(9;22)形成BCR-ABL融合基因,实
14、验室检查,粒单系祖细胞（CFU-GM）半固体培养：急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成 很少，而集簇数目增多，缓解时集落恢复 生长，复发前集落减少。血液生化：尿酸、脑脊液等。,依据典型的临床表现、血象和骨髓象检查，诊断一般不难，但正确的分类、分型有赖于细胞化学、细胞免疫学和细胞分子遗传学等检查。,鉴别诊断(Differential Diagnosis),MDS：骨髓中原始细胞30(WHO分型20)；传单：嗜异性抗体；巨幼贫：PAS阴性，叶酸、VitB12治疗有效；再障及ITP：骨髓；急性粒缺恢复期：早幼粒增加，无Auer小体；类白血病反应：指非白血病引起的外周血细胞增 多或显著增多和/或出现
15、幼稚细胞。可有明确的病 史。,治 疗,一般治疗 化学治疗 骨髓移植,1.一般治疗:(1)成分输血:目的是纠正原发病和化疗所致贫血、血小板减少及由此带来的缺氧、组织器官功能障碍。,HB50-70g/L,缺氧,输浓缩红细胞；PLT20109/L,出血,输单采浓缩血小板；输浓缩白细胞对防治感染无效；输新鲜冷冻血浆或凝血因子制品防治凝血功 能障碍。,(2)预防和控制感染:环境的消毒、隔离；严格无菌操作；预防性抗生素应用存在争议；一旦感染，在积极寻找感染灶和病 原菌的基础上，给予足量的抗生素 治疗；静脉注射丙种球蛋白的应用。,(3)出血的治疗:输注浓缩血小板；控制局灶性出血；止血药物的应用；并发DIC者
16、抗凝或抗纤溶治疗。,（4）高白细胞血症的处理：白细胞淤滞症(leukostasis)：WBC100-200109/L（1）单采清除白细胞；（2）ALL：Dex；（3）AML：羟基脲；（4）预防、处理并发症。,(5)并发症的处理:如：化疗所致肿瘤细胞溶解综合征、胃肠道反应和重要脏器的毒副作用等。预防措施：水化及利尿、碱化尿液、解救药物和止吐及胃肠动力药物的应用。,(6)造血生长因子的应用:粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)用于化疗后粒细胞缺乏.,(7)静脉营养支持疗法及心理治疗:前者用于胃肠道反应严重伴营养不良者，后者有助于患者配合治疗，以取得良好效果。
17、,2、抗白血病治疗：(1)化疗的原则:早期(early)足量(full)联合(combine)间歇(interval)分阶段(by stages),why early?The over hyperplasia&infiltration could bring the difficulty on therapy Tumor lysis Leukemia cell enter into the area protected by the barrier between blood and brain,the drug should work in all period of cell cycle
18、the dosage should be full the regimen would be used repeatedly,why full?,Killing the cells in all period of cell cycle repeatedly could make G0 cycle&control the source of relapse,use Combination regimen of these drugs which have different action,typing and toxicity to increase curative effect and d
19、ecrease toxicity,why combine?,end cell apoptosis Go(source of relapse)sensitive insensitive,G1,S,G2,M,Cell cycle and chemotherapy,Interval for 34 weeks before next therapy Leukemia cell normal cell when get disease the greater part of cells hyperplasia is inhibited is not in G0 period easily killed
20、by chemotherapy in G0 period or not?doubling time long shortrecover in interval not easy to recover easy to recover,why interval?,remission consolidation maintenance induction 1012 109 104（MRD）prevent CNS leukemia 6 cycles 35years,Reduce MRD step by step Keep the DFS for long time,why by stages?,(2)
21、化疗策略:诱导缓解:白血病确诊后,经化疗取得完全缓解(complete remission,CR)的治疗阶段。症状和体征消失。血 象：Hb100g/L或90g/L；N1.5109/L；PLT100109/L；无白血病细胞。骨髓象：原早幼（粒/单/淋巴）细胞 5，红系及巨核 系正常。缓解后治疗:目的是最大限度杀灭残余的白血 病细胞.包括巩固、强化及维持治疗。,(3)急性淋巴细胞白血病的化疗:诱导缓解:VDLP方案,CR率70-90%,化疗间歇期2周；VCR 1.4mg/m2,静注,第1.8.15.22天 DNR 30-45mg/m2,静注,第1.2.3,15.16.17天 L-ASP 6000U
22、/m2,静注,第19-28天 Pred 40-60mg/m2 口服,第1-14天,第15-28天减量,缓解后治疗:3-5年.巩固和强化治疗:*VDLP、DA、EA等方案交替巩固治疗，1疗程/月6个月，此后逐渐延长间歇时间。*大剂量MTX强化治疗.维持治疗及CNSL的防治:在巩固强化治疗的间歇期,给予6-MP及 MTX等 交替维持治疗。鞘内注射MTX、阿糖胞苷等预 防CNSL。,(5)急性非淋巴细胞白血病的化疗（除M3）诱导缓解:国际标准DA方案,CR率60-80%。DNR 30-45mg/m2 静注,第1-3天 Ara-c 100-200mg/m2 静注,第1-7天 化疗间歇期21天.国内也常
23、采用HA或HAD方案.缓解后治疗:缺乏统一的认识 倾向于早期强烈巩固和强化治疗,常选用与诱 导方案无交叉耐药的新方案,如MA,HD-Ara-c,EA等序贯交替应用,1疗程/月6个月.,(6)急性早幼粒细胞白血病（M3）:诱导缓解:*全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)30-60mg/日,CR率85.3%；*砷剂:三氧化二砷，复方黄黛片，硫化砷等；*维甲酸+三氧化二砷+化疗。缓解后治疗:同ANLL,采用化疗和 ATRA/As2O3序贯交替维持治疗,可有效延长 患者的缓解期.,(7)中枢神经系统白血病的防治:CNS-L的诊断标准：有神经系统受损的症状和体征；脑脊
24、液压力200mmH20；脑脊液化验：白细胞0.01x109/L，蛋白质450mg/L。预防:MTX或Ara-c鞘内化疗,每疗程1次 治疗:*隔日一次鞘内化疗,至脑脊液恢复正常,每巩固强化 化疗时重复一次.*大剂量MTX(1.5-3.0g/m2)或Ara-C。*头颅及脊髓照射,总量18-24GY。,(8)难治和复发急性白血病的治疗 定义:*经标准诱导化疗2疗程不缓解者；*第1次CR后6个月内复发者；*第1次CR后6个月以上复发,经标准诱导方案 不能获CR者；*2次或多次复发者。出现上述情况之一者,称为难治性急性白血病,治疗策略:无统一的确切的治疗方案*用二线化疗药物组成新的化疗方案:VM-26、
25、AMSA、ACR、IDA、Fludarabin等；*中高剂量MTX或Ara-c，或与二线化疗药物组 成联合化疗方案；*联合逆转耐药剂，如CosA等；*造血干细胞移植。,(9)老年性急性白血病的治疗 病人年龄在60岁以上者。一般状况较好者，选择适当减量的联合化疗方案诱导缓解及缓解后治疗。一般状况较差、病情发展缓慢者可采用小剂量Ara-C治疗。,4.造血干细胞移植分异体和自体造血干细胞移植两类。造血干细胞移植通常选择在首次CR时进行。异体造血干细胞移植的疗效一般优于自体造血 干细胞移植，但移植费用大，移植相关死亡率高。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT),是治愈急 性白血病的重要方法.,预后(Prognosis),未经治疗的AL平均生存期仅3-6月；急非淋：CR60%80%，5年 DFS 30%40%急淋：CR72%77%，5年DFS 50%。主要死亡原因：感染、出血和全身衰竭,预后(Prognosis),ANLL有t(8;21)、Inv(16)或t(15;17)者预后较好；预后较差：治疗前外周血WBC50109/L 或(和)PLT30109/L者；ANLL有-5、-7、5q-、7q-及超二倍体者；ALL有t（9；22）者；老年患者；由MDS转化者。,
