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1、心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系,上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科陶婷,临床困惑：药物相互作用,联合用药观念的广泛接受与实践：联合降压、降糖等。专科医生对非本专业药物的特性了解不深入。社会老龄化。患者同时罹患多种疾病，服用3种以上药物非常常见。,药物相互作用倍受关注,Manchon追踪了639位老年住院患者，药物相互作用发生率37。在19801998年的近20年里，FDA将其批准的13种新药从市上撤出。其中5种与代谢性DDI相关(特非那丁，阿司咪唑，西沙比利，米贝拉地尔，西立伐他汀）。在研发新药阶段即开始药物相互作用研究。欧盟及美国均先后提出相应的指南、草案，使药物相互作用研
2、究工作标准化。,药物相互作用（Drug-Drug Interaction DDI)的定义,某种药物与其它药物或物质同时或先后使用，这些药物之间或药物与其它物质之间相互影响，使药物的药效或药动学情况发生变化，导致药物疗效及药物毒副作用发生改变（增加或减少）。,药物相互作用的种类,理化相互作用药效学相互作用药动学相互作用：可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药物相互作用(Metabolism-Based drug-drug interactions)发生率最高，占药动学相互作用的40。,药物代谢,第1相反应：即生物转化（biotransformation)。包括氧化，还原、水解等反应
3、。药物分子上引入某些极性基团，增加其水溶性。细胞色素450酶系在其中发挥重要作用。第2相反应：即结合反应（conjugation)。在第1相反应中引入的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸等结合形成水溶性复合物，从尿、胆汁排出。,细胞色素450酶系,细胞色素P450酶系（CYP450)叫混和功能氧化酶，是参予肝脏生物转化(第1相反应)的最主要的酶系。又叫肝药酶，单加氧酶。90以上的药物经其代谢。主要位于肝脏微粒体上功能：此酶系统的基本作用是从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水。,人类细胞色素P450家族,细胞色素P450的命名
4、：CYP族/亚族/亚型，CYP3A4目前已证实人的CYP450家族（18个基因家族，42个亚家族）:CYP15、7、8、11、17、19、21、24、26、27、39、46、5198%药物氧化归功于7种CYP450酶：1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4。与心血管药物代谢有关的CYP450酶主要有5种：1A2,2C9,2C19,2D6,3A4。,药酶活性的调节,药酶诱导剂药酶抑制剂,病例1（葡萄柚与调脂药）,患者，女，88岁双下肢肌痛，肌无力3天入院。既往有2DM 4年，高血压40余年。目前服用拜糖平、代文、拜新同、辛伐他汀（已半年）。近半月每天进食西柚12个。入院检查：B
5、MI 18kg/m2 BP126/80mmHg EKG:ST-T变化。CK 6807IU/L,MYO 3014.6ng/ml,TNI 0.03ng/ml.肾功能正常。,肌酶升高的原因为辛伐他汀所致药物性肌病。可能机制：辛伐他汀主要经过CYP3A4代谢。葡萄柚汁中的呋喃香豆素衍生物是CYP3A4不可逆的强抑制剂。两者合用导致辛伐他汀代谢障碍，血药浓度升高。,心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系,各种心血管药物主要通过哪种CYP450代谢途径？哪些是药酶诱导剂/药酶抑制剂?,心血管药物主要CYP450代谢途径,抗心律失常药：奎尼丁3A4底物，2D6抑制剂 美西律-1A2,2D6底物，1A2
6、抑制剂 心律平-1A2，2D6底物,2D6，3A4抑制剂 胺碘酮-3A4,2C9底物，5种酶(3A4,2D6,2C19,2C9,1A2)广谱抑制 决奈达隆-3A4,2D6底物调脂药：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀-3A4底物 氟伐他汀-2C9底物，2C9抑制剂 普伐他汀、瑞苏伐他汀-水溶性仅少量经CYP450代谢。非诺贝特，吉非罗齐-3A4底物 伊折麦布-不经CYP450代谢,心血管药物主要CYP450代谢途径,ACEI/ARB：ACEI类除卡托普利，赖诺普利外，其它药均为需肝脏进行生物转化的前体药，但与其它药发生由CYP450介导的相互作用少。氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦-2C9缬沙坦、替米沙
7、坦不经过CYP450代谢受体阻断剂：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛-2D6底物 普奈洛尔-2D6,1A2,2C19底物,1A2,2D6,3A4抑制剂 索他洛尔、阿替洛尔不经过CYP450代谢,心血管药物主要CYP450代谢途径,CCB：硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4底物 硝苯地平、维拉帕米1A2,2C9底物 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4抑制剂抗凝药：华法令-2C9,3A4,2C19,1A2底物抗血小板药：氯吡格雷-3A4底物(经肝酶转化为活性药）阿斯匹林-3A4底物 西洛他唑-3A4,2C9，2D6底物,心血管药物主要CYP450代谢途径,利尿剂：托拉
8、噻米-2C9底物 硝酸酯类药物：多不经CYP450代谢，药物相互作用主要发生再药效学方面。地高辛：不经CYP450代谢，但经地高辛跨膜转运体P-糖蛋白代谢，有药物相互作用(红霉素）,药酶抑制剂,多酶抑制剂：胺碘酮SSRI抗抑郁药(舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,氟伏沙明，1A2主要是氟伏沙明),西咪替丁（除了2C19)强3A4抑制剂：咪唑类抗真菌药（氟康唑，酮康唑，伊曲康唑），大环内酯类抗生素，抗病毒药（茚地那韦，利托那韦），葡萄柚汁，奥美拉唑强2D6抑制剂：奎尼丁，心律平2C9抑制剂：氯霉素，氟伐他汀，安替比林，保泰松1A2抑制剂：喹诺酮类，氟伏沙明,CYP3A4的底物及抑制剂,底物 抑制剂,3A
9、4,大环内酯类抗真菌药抗病毒药葡萄柚汁奥美拉唑CCB可达龙，西咪替丁SSRI,CCB调脂药抗心律失常药（奎尼丁，可达龙，心律平）氯吡格雷,CYP2D6的底物及抑制剂,底物 抑制剂,2D6,奎尼丁心律平可达龙，西咪替丁SSRI,受体阻滞剂抗心律失常药（心律平，慢心律）,CYP2C9的底物及抑制剂,底物 抑制剂,2C9,氯霉素氟伐他汀安替米林保泰松可达龙，西咪替丁SSRI,氯沙坦氟伐他汀华发令可达龙,CYP1A2的底物及抑制剂,底物 抑制剂,1A2,喹诺酮类可达龙，西咪替丁SSRI,抗心律失常药（心律平，慢心律）普奈洛尔维拉帕米硝苯地平,病例2：降压药与抗抑郁药,患者，男 79岁。因气急，气短加重
10、，下肢浮肿，尿少1个月于4月6日入院。1年半前曾因阵发性AF/Af及心跳长间歇而安装起搏器。后长期服用用心律平150mg tid及康可2.5mg QD至入院时。入院时血压110/60125/70mmg,心率6070bpm,阵发房颤。,由于患者处抑郁状态，于4.9起加用左洛复50mg/日，4.28加量至100mg/日。5.95.11血压降至84/50mg,后停用Concor及左洛复，血压渐趋稳定。出院前已恢复应用心律平及康可。,康可（比索洛尔）主要经过2D代谢。左洛复（舍曲林）为2D6的抑制剂。,什么情况下要考虑药物相互作用？,出现不可解释的副作用存在可能相互作用路径,总结,关注窄治疗窗的药物：华法令关注半衰期长的药物：可达龙关注有多酶抑制的药物：可达龙，西咪替丁，SSRI关注存在单一代谢或主要代谢途径的药物：调脂药，CCB，受体阻滞剂关注基因多态性：药物基因组学，个体化治疗，基因芯片：基因监测确定华法令最佳用量（MM-WES研究）,谢谢,关注用药安全关注药物相互作用,
