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1、碳碳键的形成 偶联反应及其进展,宋庆宝,1959年出生，吉林磐石人1983.7，兰州大学化学系本科毕业，留校任教；1997.6，兰州大学化学系博士研究生毕业，获理学博士学位；19831998，兰州大学化学系助教、讲师、副教授，教研室主 任，系教学指导委员会成员；19972001，中国科学院上海有机化学研究所 博士后；中科合臣化学公司 研究员 2002，人才引进到浙江工业大学化材学院。研究方向：有机合成，药物及其中间体合成,宋庆宝简历,偶联形成 Ar-Ar 键的方法,1.乌尔曼（Ullmann，1901年）反应,2.偶联反应(2005年CA检索论文320余篇),A.Suzuki-Miyaura
2、Cross-coupling Reaction RX+RB(OH)2 RR,B.Heck Cross-coupling Reaction RX+RCH=CH2 RCH=CHR,C.Stille Cross-coupling Reaction RX+RSnR”3 R R,有机硅的Hiyama格氏试剂偶联N,O偶联(胺醇或酚与卤代烃),其他偶联反应,D.Sonogashira,E.Negishi Cross-coupling Reaction RX+RZnX R R,第一节Suzuki-Miyaura偶联反应简介,自从Ullmann反应被发现到今天一百多年，各种形成芳芳键的反应已经成为现代有机合成
3、最重要的工具之一。然而Ullmann反应一般需要剧烈的条件(高于200)，过量的铜粉进行催化.伴随着金属有机化学的发展，利用转移金属方法形成碳碳键的反应成为最近几十年来的研究热点。目前偶联反应可以很容易通过多种有机金属试剂来实现，大多是通过钯和镍催化剂的作用进行反应。,图1-1,一.偶联反应的发展历程,1972年，Tamao,K.和Kumada,M.以及 Corriu,R.J.P.等分别报道了有机镁试剂与烯烃、卤代芳烃通过Ni(II)配合物的催化可快速高效地进行偶联反应。,图1-2,J.Am.Chem.Soc.1972,94,4374-4376.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1
4、972,144-144.,J.Organomet.Chem.1976,118,349-354.,Sekiya,A.和 Ishikawa,N.于1976年，报道了钯催化下有机镁试剂的偶联。,Kende,A.S.等人在1975年报道了镍催化下卤代烃在锌作用下的偶联反应，Negishi,E.-I.等人发展了有机锌试剂在钯催化下的偶联反应，并且先后发展了有机铝与锆试剂在偶联反应中的应用。自从这些发现以后，许多其他作为偶联反应的亲核体具有很高的实用价值的有机金属试剂如雨后春笋般蓬勃发展起来，如 Murahashi,S.发现的有机钛，Migita,T.和Stille,J.K.发现的有机锡，Normant,
5、J.F.发现的1-烯铜，Hiyama,T.发现的有机硅化合物等等。,Miyaura,N.和Suzuki,A.于1981年首次通过有机硼试剂合成了联芳基化合物。,Synth.Commun.1981,513-519,X=Cl,Br,IR,R=烷基,烯基,芳基催化剂除Pd(0)外,还有Pd(OAc)2,Pd(PPh3)2Cl2,Ni(0),Ni(PPh3)2Cl2碱-无机碱,Suzuki偶联反应被认为是目前合成联芳键最受欢迎的方法。特别是最近二十年来，用Suzuki偶联反应生成芳芳键通常可以在很温和的条件下进行，并且不受水以及很多官能团的影响，而且产生无毒的副产物，这种反应被大量用在实验室制备以及精
6、细化工中用于合成有用的有机分子。通过与其它钯催化的偶联反应相比较，Suzuki偶联反应主要有以下几个优点：反应条件相对较温和,有机硼酸稳定,容易保存,也容易处理。反应的后处理容易。使用低毒的硼试剂并且无有毒副产物产生，与其他的有机金属试剂相比较，它们是环境友好的绿色试剂。,二.Suzuki-Miyaura 偶联反应的用途,1.合成对（非）称联芳烃,2.合成含杂环联芳烃,3.合成液晶材料、非线性光学材料等,4.合成沙坦类抗高血压药,洛沙坦,Smith,G.B.;J.Org.Chem.1994,59,8151-8156.,1992年，Snieckus V.等人用这种方法有效的合成了取代的联萘酚。,
7、Tetrahedron Lett.1992,33,2253-2256.J.Org.Chem.1998,63,7536-7538.Eur.J.Org.Chem.1998,4,701-709.,1995年，Tschierske C.等人应用这种方法成功的合成了带糖基的联芳基化合物,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1995,645-646.,1997年，Abell C.等研究了二硼酸的反应活性，应用Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制备三联苯化合物，得到了比较高的产率，这种方法目前已经被用于合成有活性的液晶材料。,图 1-16,Tetrahedron Lett.1997,38,
8、6781-6784.,1992年，McKillop A.研究了钯催化的芳基硼酸和缺电子的杂原子氯代芳烃的偶联反应，他报道了Pd(PPh3)4对氯代喹啉催化反应很有效。这个研究结果建立了合成联芳基喹啉的一个很好的方法，因为氯代衍生物也可以作为价格较贵的碘代和溴代化合物的替代物参与反应，并且反应的步骤简单，条件温和。,Ali,N.M.;McKillop,A.;Mitchell,M.B.;Rebelo,R.A.;Wallbank,P.J.Tetrahedron 1992,48,8117-8126,1997年，Wong H.N.C.和Ye X.-S.就利用Suzuki偶联反应成功地合成了取代噻吩，产率
9、较高。,J.Org.Chem.1997,62,1940-1954.,三.展望,最近二十年来，Suzuki偶联反应成了有机化学领域的一个研究热点，特别是最近几年，国内外有关Suzuki偶联反应的报道非常多，主要集中在以下几个领域。,尽管很多Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中都可以使用Pd（PPh3）4 作为催化剂，但是由于其对于空气及光的比较敏感并易生成一些副产物，使得研究者们倾向于开发一些能广泛使用并且稳定的催化剂配体。由于该反应使用的催化剂的量通常比较大（约110mol%），在成本及反应后处理上限制了工业化的使用，因此开发高效的催化剂用于降低催化剂的用量,简化后处理也是非常有意义的一
10、项研究内容。,1.催化剂新配体的研究,目前用于Suzuki偶联反应的卤代烃主要使用碘代和溴代芳烃，由于它们在价格及其稳定性方面的限制，开发廉价稳定的氯代芳烃作为替代物成为很有意义的一项研究。由于氯原子上的孤电子对参与了芳环的共轭，使得氯代芳烃的反应活性大大降低，当氯代芳环上拥有强吸电子基团，如三氟甲基，硝基，氰基，羰基等时，也会发生Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，且产率也很高。,2.以氯代芳烃作为底物,为了使廉价稳定的氯代芳烃能够替代昂贵的不稳定的碘代和溴代芳烃，需要开发一些活性较高的催化剂。氯代芳烃难于反应主要在于氯原子上的孤电子对参与了芳环的共轭，使得氯代芳烃的反应活性大大降低，
11、从而使得氧化加成阶段金属难以插入芳环与氯原子之间。1998年以来，有几个研究小组分别报道了含富电子配体的钯催化剂可以克服这种限制。Fu G.C.和Herrmann W.A.,特别是Buchwald S.L.深入评述了一些富电子配体催化剂对氯代芳烃的活化作用，这些配体大致可被分作五个类别：二（二苯基膦）烷基，三烷基膦，芳基三烷基膦，含氮杂环的卡宾配体和钯环化合物。,3.微波促进的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,微波辐射是目前在有机化学中所用的一种很有效的活化技术。与传统的加热相比，微波加热可以使反应速度提高几倍至上千倍，同时由于微波为强电磁波，产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得不
12、到的高能态粒子，因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以实现,而且反应时间短，一般只需几分钟，转化率都比较高。第一个关于微波促进的Suzuki偶联反应是Larhed M.和Hallberg A.61做的，通过Pd(PPh3)4催化，在均相条件下高聚物支载的碘苯和溴化物的反应，使用水，乙醇和DME混合物为溶剂。,Schotten T.等人报道了在水中用不含配体的醋酸钯作为催化剂，用聚乙二醇为可溶性载体和相转移催化剂，通过微波辐射，反应时间可以从2小时缩短到2-4分钟。在这种条件下，聚合物和聚合物自己的连接保持稳定，溴代，碘代或三氟甲基磺酸酯取代的聚乙二醇酯很容易与芳基硼酸偶联。,最近，Ville
13、min D.等人研究表明：在水或者甲基甲酰胺中用微波辐射含杂原子的芳烃进行偶联效果比较好。,Tetrahedron Lett.,1996,37,8219-8222.J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.Tetrahedra Lett.2001,42,635-637.,4.在水相中的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,Badone D.及其合作者发现在水作为溶剂的情况下，通过使用一个当量的TBAB作为相转移催化剂可以极大的加快水溶液中的Suzuki偶联速度，主要是由于生成ArB(OH)3-Bu4N+，使得反应的收率很高（图1-27）65。,在这里铵盐被认为扮演了
14、两个角色：首先，它们有助于有机物的溶解；其次，它们通过与硼酸生成ArB(OH)3-R4N+，促进了偶联反应的进行。,Leadbeater N.E.结合微波技术在合成联苯系列化合物的研究过程中，找到了反应的最佳条件。反应物卤代苯与苯硼酸、TBAB、Pd(OAc)2和碳酸钠的最佳比率是1：1：1：0.004：3.8，他们研究的一个重大突破是，通过使用100W的微波能，在密闭容器中以1.3当量的苯硼酸参与反应 5min，实现了无金属催化条件下的对甲苯硼酸与4-溴苯乙酮的偶联，产率高达99%.,J.Org.Che m.2003,68,888-892.,Li,C.J:Angew.Chem.Int.Ed.
15、2003,42,4856-4858,Bumagine N.A.等人报道了钯催化的芳基硼酸或四苯基硼酸钠与卤代芳烃以水为溶剂的Suzuki偶联反应。其中一些很有效的碱（Na2CO3,NaOH）和催化剂得到了广泛的研究，结果表明膦配体的增加会提高反应速度，但邻碘和邻溴取代的苯甲酸偶联产率很低，而间位的很高.,图1-27,Tetrahedron 1997,53,14437-14450.,固载化在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中的应用 由于固载化后催化剂容易回收循环利用,产物容易分离,减少溶剂的用量,废物排放少.在追求绿色GDP的形势下尤其受到追捧.,Blettner C.G.及其同事研究了
16、在微波促进下PEG支载的Suzuki偶联成联芳烃的反应。他们使用PEG6000（支载能力为0.33m equiv/g），支载卤代芳烃(碘苯和2-溴噻吩)与1.2当量的苯硼酸，通过使用75W的微波能反应12分钟，得到了转化率普遍为95%以上的一系列产物，并且产物与PEG间的酯键在900W下作用10min仍然保持稳定。但缺电子的苯硼酸的转化率只有73%，而且产物与PEG酯键的水解率才8%。他们直接在卤代苯和苯硼酸的反应体系中加入PEG，而不事先将卤代苯支载在PEG上也实现了较好的产率，通过在4-碘苯甲酸甲酯与苯硼酸的反应体系中加入PEG，以70W的功率辐射4min，转化率最高达到91%，分离产率为
17、86%。,J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.,第二节Suzuki-Miyaura偶联反应的机理,反应机理,速度控制步骤,反应速度：RI RBr RCl,Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483,最近，Suzuki,A.在其前面研究的烯烃偶联的基础上提出了另一个催化循环机理，该机理在氧化加成和金属转换之间加入了一个配体交换步骤。,J.Organomet.Chem.1999,576,147-168,第三节茂金属有机化合物在非线性光学材料方面的应用,自从1987年，Green M.L.H.首次报道具有较大二次谐波产生
18、系数（SHG）的二茂铁衍生物，表明了金属有机配合物在二阶NLO领域里的巨大应用潜力以来，越来越多的研究将兴趣集中在了将二茂铁的骨架引入新的有机化合物，由于其在非线性光学材料（NOL），液晶材料，电化学，生物化学，以及其它材料化学等方面的潜在的应用性能。非线性光学材料能对激光进行调频、调幅、调相以及调偏，是激光技术领域的重要物质基础。Green的这一发现，引起人们对二茂铁衍生物非线性光学性质的关注，相继有人合成了多种二茂铁衍生物并研究了它们的非线性光学性质，例如东南大学的钱鹰曾合成出一系列具有电子给体受体结构的二茂铁衍生物，测定了这些化合物的二阶非线性极化率，并描述了它们的溶致变色效应，系统地研
19、究了分子的给体受体强度、共轭长度及共轭体系的平面性等结构因素与分子二阶非线性极化率的关系。,一.二茂铁衍生物非线性光学材料研究进展,茂金属的这一特性是因为金属烯烃衍生物通过电子共轭体系进行了电荷迁移，使其氧化还原过程易于发生，从而产生较大的二次谐波产生系数。金属烯烃衍生物的强供电子能力是由于金属对电子的束缚能力较低以及它的氧化还原电势对分子结构的敏感性。二茂铁类衍生物以二茂铁基作为电子给体，二茂铁符合过渡金属成键的18电子规则，表现出高度的稳定性，其前线轨道中的电子由铁的d电子反馈，d轨道参与并扩大了茂环的电子体系，铁原子还具有多种氧化态，和茂环结合后整个二茂铁基团成为很好的供电子基团，当它通
20、过共轭体系与电子受体（醛基，酯基，吡啶基，含吸电子基团的苯基）相连时，易于发生分子内电荷转移而有效地诱导体系的非对称极化，从而使分子具有较大的非线性极化率。结果表明:在一般情况下，给、受体基团强度越大，非线性极化率越大;共轭长度的增加可以使非线性极化率增大;共轭体系的共平面程度越好越利于非线性极化率的增大。,Synthesis and Structure of(cis)-1-Ferrocenyl-2-(4-nitrophenyl)Ethylene,An Organotransition Metal Compound with a Large Second-order Optical Nonli
21、nearity.Green,M.L.H.;Marder,Seth R.;Nature 1987,330,360-362.,ReviewOrganometallic Compounds for Nonlinear Optical-The Search for En-Light-enment.N.J.Long Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,21-38.,Studies of the Electronic Structure of Metallocene-Based Second-Order Nonlinear Optical Dyes Marder,S.R.J.Am
22、.Chem.Soc.;1999;121(15);3715-3723.,Preparation of(Thiophene)manganese Tricarbonyl Cations for Nonlinear Optics;Lee,I.S.;Seo,H.;Chung,Y.K.Organometallics;1999;18(6);1091-1096.,Third-Order Nonlinear Optical Properties of Donor-Acceptor Organometallic Compounds in Films and Solution Rojo,G.;Agullo-Lope
23、z,F.;Campo,J.A.;Heras,J.V.;Cano,M.J.Phys.Chem.B.;1999;103(50);11016-11020.,Systematic Study of the Structure-Property Relationship of a Series of Ferrocenyl Nonlinear Optical Chromophores,Robinson,B.H.J.Am.Chem.Soc.;2005;127(8);2758-2766.,设计化合物的结构,二茂铁联芳基衍生物非线性光学材料的 分子设计,合成结构表征,该类化合物物性特征：含有在可见光区生色的二茂
24、铁基团含有 ArAr 联芳烃结构含有助色基团羰基,设计化合物的物性,Synth.Commun.,33,3935-3941,2003;Chin.Chem.Lett.,14(6),569,2003；,设计化合物的具体结构,Molecules,2005,10,670;,Synth.Commun.,34(12),2223,2004,Chin.Chem.Lett.,16(1),132,2005,研究中存在的问题：反应时间超长，一般24小时以上，最长达72小时以上；转化率偏低；收率偏低（有的反应副反应严重）。,考察氟代苯硼酸的偶联反应，解决上述问题,Table 1.The Suzuki cross-cou
25、pling reaction of 1-ferrocenyl-3-(4-bromophenyl)-2-propen-1-one with 3,4,5-trifluorophenylboronic acid with Pd(0)catalyst.a,Table 1.反应条件的选择,a 20mg 1-ferrocenyl-3-(4-bromophenyl)-2-propen-1-one,11.6 mg 3,4,5-trifluoro-phenyl boronic acid,0.2 mL sodium carbonate aqueous solution(2 M),15 mL solvent,3%m
26、mol Pd(PPh3)4.All materials were added with step by step under N2 atmosphere in entry 126.（改进方法：分步顺序加料）ball solvents were untreated before using.c 5%(n-C4H9)4N+Cl-(70%in water)were added as phase transfer catalyst.d All materials were mixed at the same time under N2 atmosphere.（文献方法：同时加料）,Table 2.改进
27、的条件和文献条件下实验结果对照表a,红色为改进条件,Table3.使用改进条件合成反应结果,Synthesis，2006，No.1，123-127.,晶体结构,二茂铁联芳基衍生物 非线性光学性研究初探,Figure 1.UV-visible absorption spectra of 3c in Various Solvents.(hexane,Et2O,THF,CH2Cl2,acetone,DMF,EtOH),hexane,Et2O,THF,CH2Cl2,acetone,DMF,EtOH,Table 1.UV Spectra data of 3a-3g in Various Solvents.,紫外光谱表明:该类化合物在极性溶剂和非极性溶剂中的紫外吸收存在明显差异,同一化合物的最大差值(在乙醇和正己烷中)对480nm 附近吸收峰为2836nm,对300nm附近吸收峰为12nm26nm.以上数据表明:1.在该类化合物中,前线轨道中电子是(部分)离域的;2.溶剂极化性表明,该类化合物有可能存在较大二次谐波产生系数.（SHG）,正在进行中的部分研究,The end,
