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1、1,生 命 的 奥 秘,A Journey into Life,2,2,2,操控大脑,3,内容,一、解析大脑1.人大脑解剖结构2.神经元回路3.绝地武士的光剑二、盗梦空间1.心意的解读2.心灵的捕手三、人工大脑神经元的动作电位神经网络人脸和声音的识别,4,一、解析大脑1.人大脑解剖结构2.神经元回路3.绝地武士的光剑,5,1.人大脑解剖结构,脑的进化,人脑项目(Human Brain Project)欧盟2013年1月,10年将耗资10亿欧元,“大脑活动图谱计划”(Brain Activity Map Project，或称Brain Initiative)美国2013年4月,38亿美元,6,神
2、经元的结构图,人大脑神经元：1000亿 通过1-10万个突触/神经元，彼此联系。细胞体：灰质神经纤维：白质,7,大脑皮质,大脑半球表面的灰质。,3）新皮质：占据大脑皮质的绝大部分 新皮质分6层：分子层、外颗粒层、外锥体细胞层、内颗粒层、内锥体细胞层、多形细胞层。,按系统进化发生分为三种：1）旧皮质：嗅球2）原皮质：包括海马和齿状回二者发生上较古老，神经元排列成3层,8,皮质结构,大脑皮质六层结构,分子层外颗粒层外锥体细胞层内颗粒层内锥体细胞层多形细胞层,9,神经元的结构和种类,按神经元形态分5类：锥体细胞、普肯野神经元，双极中间神经元多级中间神经元感觉神经元,10,重建小鼠大脑皮层,小鼠包含超
3、过1600个神经元片段、大约1700个突触。,1mm3大脑皮层中切片，采用扫描电子显微镜成像。重建组织片段，给每一个细胞分配一个特定的颜色，并进行跟踪。,两个相邻神经元（绿色，蓝色）的高分辨率图像。黄色：突触。,11,在细胞水平上描绘神经细胞之间的联系使用荧光蛋白GFP：绿色荧光蛋白YFP：黄色荧光蛋白,2.神经元回路,12,神经元之间的联系,13,产生的基本因素：细胞内外离子分布的不平衡，膜上离子通道关闭和开放对离子产生不同的通透性，生电性钠泵的作用，即钠钾泵。,静息膜电位,14,电压变化的测量,动作电位是指可兴奋细胞受到刺激时在静息电位的基础上产生的可扩布的电位变化过程。,电压门控离子通道
4、,神经冲动是指沿神经纤维传导着的兴奋。是膜的去极化过程,在神经纤维上的传播,即动作电位的传导。,15,离子通道（ion channel)：打开时，只允许特定离子通过，如钾通道(只允许钾离子通过）,钠通道（只允许钠离子通过），钙通道等。打开时让离子从高浓度流向低浓度，不需能量。,静息时，只有K通道处于开放，此时的电位为K离子平衡电位，大约为-80mV。实际静息电位为-65mV，原因是还有少量的Na+持续漏入细胞。,16,钠/钾ATP酶(Na+/K+-ATPase）,据估计钠钾泵消耗的能量约占大脑总ATP消耗量的70%。,17,神经元膜内外存在不同离子的浓度差异，它是由离子泵建立和维持的。这一过程
5、需要消耗大量能量（分解ATP）。静息时细胞内高钾低钠钙，胞外则相反。,用能斯特方程计算细胞内外电位势？,18,细胞内的钾离子浓度很高.横跨细胞膜的钾离子通道可以自由地让钾离子流出细胞,这种钾离子流会在很短的一瞬间停下来,为什么呢?横跨细胞膜的电场阻止钾离子外流.,R=8.314 J/(K.mol),F=96485 J/(V.mol),0K=-273.15,19,20,-40,21,22,注射死刑：硫喷妥钠 中枢麻醉，巴夫龙(泮库溴铵）类似箭毒阻断神经传递（结合肌肉乙酰胆碱受体），氯化钾 心跳停止。,静息电位对于维持神经元及心肌细胞的电兴奋性的基础。,加利福尼亚州圣金廷州立监狱的注射死刑执行室,
6、巴西女医生维尔吉尼娅苏亚雷斯德索萨谋杀300多名重症病人,延伸阅读:窦性心律,23,无髓鞘的轴突动作电位,静息电位去极化复极化,24,有髓鞘的轴突动作电位,请解释下图电位形成和变化的原因？,25,电压门控钠离子通道,26,27,神经冲动的传递,含神经递质的囊泡,突触间隙,突触小体,神经递质,受体,树突,轴突,髓鞘,突触后膜,28,钙离子内流引起的胞吐,神经递质合成、运输和贮存,29,神经递质的合成，包装进入到囊泡。动作电位到达突触，电位势变化使突触前膜钙离子通道开放，钙离子内流入突触。钙离子浓度变化诱发囊泡发生胞吐作用，分泌神经递质到突触间隙。神经递质结合到突触后膜配体门控离子通道，特异离子进
7、入突触后膜，产生突触后膜电位。多个突触后电位进行整合，当电位突破阈值，形成动作电位。突触间隙多余神经递质被内吞或相关酶降解，等待下一次信号传递。,化学突触传递动作电位,配体门控离子通道,30,突触整合的原理,1、兴奋性突触后电位（EPSP）的整合(summation)空间整合，树突上的不同突触处的叠加。时间整合,同一个突触上不同时间内的叠加。,空间整合,时间整合,31,纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠,人致死量1微克,纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠,人致死量1微克,肉毒素作用于胆碱能运动神经的末梢，以某种方式拮抗钙离子的作用，干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放,32,试图去了解
8、大脑的神经细胞之间的突出联系。了解回路上信息流，进而了解大脑是如何感知和思考的。如果每个神经元平均有1000个突触小体，那么含有1000个神经元的大脑回路将可能达到1014,连结组学（connectomics）,33,小鼠大脑皮层中4个独立的视觉区域间的联系,一个标出了发源于小鼠大脑皮层不同部位的联结的小鼠大脑俯视图,34,电针刺激：毫秒，损伤，药物：时效长.,神经元之间的联系解析方法,以电刺激控制的小鼠,35,3.绝地武士的光剑,全反式视黄醛,36,37,莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii),衣藻的视紫红质通道蛋白（channelrhodopsin）,趋光蛋白活性中
9、心的全反式视黄醛和11顺视黄醛的变化一个光敏的钠离子通道被打开了触发了细胞内的信号传递,38,http:/openi.nlm.nih.gov,莱茵衣藻的趋光运动,39,截取1-315 氨基酸残基的视紫红质通道蛋白-2(ChR2)，也具有好的光敏特性，而且蛋白更小便于转基因操作,光遗传方法的出现,基因工程的操作方法,40,视紫红质通道蛋白表达在神经元膜上,通道蛋白广泛分布在细胞膜上，包括胞体，树突，轴突等,41,Li X et al.PNAS 2005;102:17816-17821,光诱导视紫红质通道蛋白-2激发的神经元放电,不同频率的光刺激,470 nm 的蓝光刺激,图c 的意思？,b,42
10、,web.mit.edu,不同光敏离子通道蛋白,衣藻视蛋白ChR是什么离子的通道？,细菌环化酶,43,光刺激组件,44,ChR表达在小鼠的多巴胺能神经元上，小鼠执行某项任务（比如走到笼子的一端的平台上）时给予光刺激使多巴胺能神经元兴奋，从而使小鼠产生愉悦感。实验表明经过训练后的小鼠会一次次地去主动完成任务从而获得愉悦感的奖励。,光遗传技术对神经元回路的解析,45,Zhang F.Nat Protoc.2010,5(3):439-56.,研究A,B,C 之间神经元群的回路,A,B,C,?,?,46,小鼠社会行为记录,热成像,中立室,社会室,中立室,社会室,社会行为的神经元回路,47,中脑腹侧被盖
11、区(VTA)调控小鼠社会行为,VTA区的多巴胺神经元（TH）表达ChR2,测量激光照射后VTA区的多巴胺神经元（TH）的动作电位,使用激光473nm 激活ChR2,591nm 激活NpHR,社会干预的变化（S）,社会干预的变化（S）,请说明E,F 图的意思？,48,中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)、前额叶皮质（PFC）回路对小鼠社会行为的影响,在中脑腹侧被盖区VTA 区注射含有ChR2 的载体，分别以蓝光照射伏隔核NAc 和前额叶皮质PFC观察小鼠的社会行为的变化,49,Gunaydin LA et al.,2014,Cell 157:1535-51.,请解释右图的结果？,50,小鼠
12、下丘脑中攻击性和进食回路,Nieh EH,Brain Research 2013,73-92,51,杏仁核环路介导的恐惧与焦虑,Nieh EH,Brain Research 2013,73-92,52,多细胞膜片下脑皮质微神经网络的连接图谱,成年小鼠新皮层的神经连接矩阵及不同神经细胞的形态差异,53,Science 2015,350(6264):aac9462,成年小鼠新皮质神经元回路,54,激活某个神经回路进行疾病的治疗,特发性震颤（essential tremor)，是一种常染色体显性遗传病，为最常见的锥体外系疾病，也是最常见的震颤病症。丘脑深部电刺激,多发性硬化（Multiple Scl
13、erosis）是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病。,强迫症英文(Obsessive compulsive disorder)过度清洁，频繁检查等,肌张力障碍(distonia),55,锥体外系,1.组成：大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、底丘脑、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑、网状结构等。,2.特点：在功能上与锥体系是统一的整体，主要功能是调节肌张力、协调肌肉活动、维持和调整体态姿势和进行习惯性和节律性动作等。,3.环路传导：锥体外系的传导构成很多回路,56,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%99%)多巴胺，出现胆碱能神经亢进，出现肌张力增高，锥体外系病变。肢端不由自主颤动。
14、诱发：遗传，杀虫剂，年龄,帕金森病,57,帕金森病理：聚核蛋白（Synuclein)胞内异常沉淀损害多巴胺能神经元。路易体的形成：聚核蛋白治疗：左旋多巴左旋多巴的作用DA降解酶抑制剂：丙炔苯丙胺（司来吉林）,路易体Lewy body,多巴胺,左旋多巴,58,心意的解读心灵的捕手,二、盗梦空间,59,真实与谎言，解析实时核磁共振图像对意识的分离，,大脑活动图谱（BAM）,1.心意的解读,60,脑部的核磁共振红黄表示脑活跃区蓝色不活动区,他在说谎吗？,解析回答问题时脑区的反应，判断真假,61,许多暴力罪犯都患有精神疾病精神病患者大脑中延髓前额叶皮层与颞极两部分的灰白 质比常人少，这两部分对于理解其
15、他人的感情和意图至关重要。这些区域不正常可能导致人对恐惧、悲伤、内疚或苦恼等情绪缺乏回应。,http:/www.nibib.nih.gov,62,美国加州伯克利大学的科学家利用MRI，常见的985个英语词汇的相对应大脑区域给画了出来。,985 的词汇被分为了12个不同类型。譬如说英文的Top（上）。当人听到这个词时，额中回区域会活跃，其他和衣服、外表相关的词汇也聚集在此。,63,2.心灵的捕手,记忆是如何形成和贮存在大脑中的？。,某些或某群的神经元担负此项载体，有报道海马齿状回（DG）参与小鼠恐惧的记忆,64,以激光控制神经元启动恐惧记忆的回放，,通过足钉刺激鼠脚垫的恐惧训练诱导海马齿状回(D
16、entate gyrus)神经元ChR2表达,脱氧土霉素抑制c-fos 启动子去推动ChR2 表达,Liu X.Nature.2012 Mar 22;484(7394):381-5.,65,C-fos-tTA 转基因小鼠C-fos 是即刻早期表达的基因，用于神经活动的标识。tTA 是四环素反式激活子。脱氧土霉素（Doxycyline）能够抑制 c-fos 启动子引发的tTA 结合到它的靶位-四环素应答单元（TRE）上，阻止黄色荧光素蛋白EYFP的表达。如果没有脱氧土霉素，训练会促进神经元活动，激活c-fos 启动子，最终促进ChR2-EYFP的表达。,基因诱导表达技术,海马齿状回,腺相关病毒
17、Adeno-associated virus(AAV)载体的选择性标记,66,环境A适应5天小鼠先在光照（激光15分钟/天）+脱氧土霉素环境B：去除脱氧土霉素两天后，足钉刺激1天（fear-conditioned,FC)环境A,DG CA1 CA3,环境B 处理后 EYFP 的表达情况,67,齿状回中ChR2-EFYP的神经元是恐惧诱导表达的激光刺激ChR2-EFYP的神经元导致恐惧回放？,68,足钉刺激训练组光诱导,无足钉刺激训练组光诱导,红色：转ChR2蓝色：质粒对照,惊愕不动,Ns:not significant,激光刺激调节,恐惧的痕迹,69,需要严刑逼供吗？吐真药黑掉你的大脑,对视觉
18、区记忆图像回放,70,阿兹海默症（Alzheimers disease),我国:65岁,9610万，痴呆症患者600万。多忘事；精神异常-冷淡易怒孤独；,细胞病变机制：1.淀粉样前体蛋白运到胞外被分泌酶剪切后形成b-淀粉样蛋白，聚集斑块影响神经元成活。2.Tau 蛋白异常磷酸化，造成维管蛋白解和聚，纠结细胞死亡。-大脑皮层和海马神经元丢失。,71,簡易智能狀態測驗(Mini-Mental Status Exam,MMSE)2730分：正常1026分：輕中度(可給付)09分：重度,72,OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
19、OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
20、OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
21、OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO,1.Find the C below.Do not use any cursor help.【在下面找出 C，只用眼睛，不要用滑鼠輔助。】,73,2.If y ou already found the C,now find the 6 below.【如果你已找到 C，現在改找出 6！】,99999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999
22、999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999
23、999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999
24、999999999999999999999999999999999999999969999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999,74,3.Now find the N below.Its a lit
25、tle more difficult.【現在找出 N，這題會比較困難】,MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM
26、MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMNMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM
27、MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM,75,這可不是開玩笑的哦！如果你三個試驗都能過關，你不必每年到神經科檢查，你現在的腦袋還算運作正常，尚無阿茲海默症的徵狀恭喜你！,76,乙酰胆碱酶抑制剂 AChE inhibitorsAricept(Eisai,since 2000)Exelon(Novartis,since 2001)Reminyl(Janssen,since 2003)石杉碱甲（HupA）,他克林、毒扁豆碱(physostigmine)和加兰他敏(galanthamine)l拮抗剂 NMDA antagonists（阻
28、断NMDA介导的谷氨酸作用的过度兴奋会导致神经元损害）Witgen(Lotus,since 2004)-美金刚 Ebixa(Harvester,since 2005),阿兹海默病治疗药物,77,长时记忆（LTM）：图像-声音连接，词语-图像连接，等。记忆：由3部分组成：表征1，表征2，和其间的连接。LTM有两种，新生成的长时记忆：海马神经元回路聚类，即表征1激活海马的表征2新生成的LTM，永久长时记忆：海马外的连接，即在皮层中找到长程通路，如形成1-a-b-c-2,长时记忆的形成,78,寻找记忆痕迹,Science 2015,348(6238):1007,记忆记录初期，突触增强F痕迹神经元红色
29、连接不同部位细胞 D齿状回(DG）接受内嗅皮质信息，连接到CA3 区,79,激活退行性健忘症小鼠的中央杏仁核（CeA)和底侧杏仁核(BLA)，恢复对长时记忆,80,海马中的并行处理流,81,三、人工大脑神经元的动作电位神经网络芯片人脸和声音的识别,82,1.神经元的动作电位,神经元对动作电位的输出,83,bk,t,Sum=S Wik Xi(t)+bk,i=1,Xk(t+t),某个时间过后神经元的输入和输出变化,84,某个时间后的神经网络值的变化,Xk(t+t)=f(w1kx1(t)+w2kx2（t）+.+wnkxn(t)+bk),N 个神经元组成网络,85,86,方程求解,87,李世石（黑）-
30、AlphaGo在首场比赛,88,AlphaGo打星际2,89,给定f，b,有效的W*的所有特征值满足条件，如小于某个有理数，方程有解,f传输函数b外界刺激输入W 连接矩阵 不确定，可通过学习得来,方程求解,有解：有效记忆的形成,90,基于神经元回路的计算设计,F:xy,K 为激活因子,彼此依赖的人工神经网络,2.神经网络,91,IBM 的 TrueNorth 芯片结构、功能、物理形态图。,92,自动驾驶系统,93,人脸的识别,3.人脸和声音的识别,94,对声音的识别,95,总结,一、解析大脑1.人大脑解剖结构2.神经元回路3.绝地武士的光剑二、盗梦空间1.心意的解读2.心灵的捕手三、人工大脑神
31、经元的动作电位神经网络人脸和声音的识别,96,思考题,1.衣藻的视紫红质通道蛋白是什么离子的通道？将它在神经元质膜上表达后，激活该蛋白会引起该离子内流入神经元还是外泄出细胞？为什么473nm的激光可以激活它？2.神经元细胞间的联系部分是突触，那么神经元的动作电位又是通过什么方式跨越突触间隙进行电信号的传递？神经回路是怎么一回事？如何利用单色或多色激光启动激活和抑制神经回路？3.最近也有报道国内有些网瘾惩戒所，使用电击轰击大脑。请问这有什么后果，为什么？特发性震颤目前多使用丘脑埋电针刺激治疗，它和全脑电刺激的优点，丘脑的作用是什么？4.我们对世界的认识是神经元和一些递质的作用记忆。结合电影骇客帝
32、国，谈谈真实的世界是否可知。5.检查爱因斯坦的大脑切片也没有发现独特之处，你认为智慧是如何形成的？将来你会使用无线植入式芯片，使得记忆和知识唾手可得，会更聪明么？6.计算神经元的钾，钠离子电位势，解释静息电位势-65mv 由来。查找资料计算心肌细胞的电位势。为什么注射高浓度钾离子会使人死亡？7.查找一下神经毒剂的作用原理，如：箭毒，蛇毒，蝎毒等。8.尝试写出人脸笑容的方程式。如何让 AI 了解你的情绪？,97,参考资料,许绍芬，神经生物学（第二版）,上海：复旦大学出版社,2006。葛詹尼加等著，周晓林，高定国等译,认知神经科学关于心智的生物学,北京：中国轻工业出版社,2011。Liu X,Ra
33、mirez S,Pang PT,Puryear CB,Govindarajan A,Deisseroth K,Tonegawa S.Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall.Nature.2012,484(7394):381-5.Gunaydin LA,Grosenick L,Finkelstein JC,Kauvar IV,Fenno LE,Adhikari A,Lammel S,Mirzabekov JJ,Airan RD,Zalocusky KA,Tye KM,Anikeeva P,Malenka RC,Deisseroth K.Natural Neural Projection Dynamics Underlying Social Behavior.Cell.June 2014,157:1535-1551.Jiang,Xiaolong,et al.Principles of connectivity among morphologically defined cell types inadult neocortex.Science.2015,350.6264:aac9462,98,看图说话：请解释下右图的要表达的主要意思？,
