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1、抑郁症的药物治疗,内容,概述抑郁症病因和发病机理抑郁症临床表现和诊断抑郁症治疗抗抑郁药,“心中的忧郁像只黑狗，一有机会就咬住我不放”,流行病学,抑郁症的终生患病率为5.2%16.2%女性患病率高于男性,Blamd RC.Epidemiology of affective disorder:a reviewJ.Can J Psychiatry,1997,42:367-377.,WHO全球疾病负担,基于世界卫生组织及其成员国的数据提供135种疾病相关的过早死亡，残疾和健康状况恶化数据。,Neuropsychiatric disorders cause one third of YLD,YLD:Ye
2、ars Lost with Disability,全球疾病负担和精神疾病,精神神经疾病占疾病总负担的10.4%抑郁症占残疾校正生命年（DALY）减少的4.2%抑郁症加自杀，则占5.9%，列第2位一般认为DALY 1的疾病为危害严重疾病,The global burden of disease:2004 update,全球疾病负担和精神疾病,前20位全球疾病负担中有5项为精神疾病抑郁症自杀（伤）双相情感疾病精神分裂症酒/药依赖,抑郁17.3 精神病6.8 自杀（伤）15.9 药物依赖4.8 痴呆 12.7 其它 16.4 酒依赖 12.1 癫痫 9.3,全球精神神经疾病负担构成比（%）,中国精神
3、疾病的情况,中国疾控中心精神卫生中心2009年初提供的数据显示，我国各类精神疾病患者人数在1亿人以上，但公众对精神疾病的知晓率不足5成，就诊率更低。,中国的疾病负担,精神疾患在我国疾病总负担的排名中居首位，已超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。各类精神问题约占疾病总负担的1/5，即占全部疾病和外伤所致残疾及劳动力丧失的1/5，预计到2020年，这个比率将上升至1/4。,中国流行病学,1982年12地区抑郁发作终生患病率0.262/10001993年7地区的抑郁症时点患病率和终生患病率分别为0.104/1000和0.208/10001999年上海某城区终生患病率为0.67%2001年成都地
4、区55周岁及以上人群中抑郁症总患病率为2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%2003年江西省抑郁症总患病率为1.15%2003年北京市患病率为3.31，终生患病率6.87（对比：美国20世纪90年代流行病学划区调查的重型抑郁症年患病率为10%）,我国抑郁症的经济负担研究,采用上海、北京、长沙、苏州、成都5个城市8个精神专科医院505例病人作为经济负担研究对象,其中80%为门诊病人,20%为住院病人。结果：直接经济负担是141亿元人民币,间接负担是481亿元人民币,总的经济负担为622亿元人民币,仅次于美国。,HuTW.The economic burden of depression a
5、nd remi bursement policy in the AsiaPacific region J.AustralasPsychiatry,2004,12(Suppl):11.,-抑郁症的识别率低。大多数精神病人，未予合适治疗-目前，分裂症治疗比例最高，亦仅30%-抑郁症、双相疾病、惊恐障碍，治疗比例仅10%-强迫症、酒依赖、痴呆、自杀/伤的治疗/干预率,中国精神疾病需求和治疗现状,疾减少 增加 传染病 慢性病 营养病 老年病 产期疾病 精神疾病,全球疾病负担研究的启示（1）,精神疾病诊疗：从重精神病向抑郁症等转移从专科诊疗向社区卫生服务转移从单科诊疗向多科服务转移,全球疾病负担研究的启
6、示（2）,世界卫生组织下发的宣传提纲指出，本次活动的主要目标是：降低精神疾病(精神障碍)的未治率。换言之，就是要消除偏见，提高精神疾病的治疗率；勇于关爱，让多数精神疾病患者得到合适的治疗和更多的回归社会机会。,2001年世界卫生日主题精神卫生,世界精神卫生日主题,发病机理,希波克拉底(Hippocarate,约公元前460377年):论人的本性人体有四种体液：血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁。这四种体液的组合，形成了人体的特质.胆汁质（黄胆汁占优势）多血质（血液占优势）粘液质（粘液占优势）抑郁质（黑胆汁占优势）,发病机理,单胺假说去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁去甲肾上腺素浓度升高，
7、而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂,证据：利舍平导致抑郁,发病机理,对单胺假说的质疑抗抑郁药在刚摄入后即可阻滞神经递质再摄取，但疗效出现需数周；抑郁患者突触递质浓度不一定总是低的；有些抗抑郁药通过其他机制起作用，并未造成突触神经递质浓度相对增高。,发病机理,调节紊乱假说（目前观点）神经递质系统调节失衡去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关多巴胺(DA)乙酰胆碱(Ach)神经肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA)受体功能紊乱,发病机理,其他：神经肽P物质(SP)神经肽Y(N
8、PY)内分泌系统甲状腺功能低下淋巴细胞类固醇抵抗垂体-肾上腺素轴功能亢进神经营养因子,发病原因,原发继发应激或负性生活事件躯体疾病药物,导致抑郁的躯体疾病,中枢神经系统心血管系统内分泌系统妇科其他：恶性肿瘤、偏头痛、风湿等,导致抑郁的药物,心血管药物-阻滞剂可乐定甲基多巴普鲁卡因酰胺利舍平,中枢神经系统药物巴比妥类苯二氮卓类水合氯醛乙醇苯妥英,导致抑郁的药物,激素类药物促蛋白合成类固醇皮质醇激素雌激素黄体酮他莫昔芬,其他吲哚美辛干扰素异维A酸甲氟喹麻醉剂,诊断标准,目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种:中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准国际疾病分类第十
9、版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准美国精神病协会精神障碍诊断统计手册第四版（DSMIV）的抑郁诊断标准及严重程度判断,CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准,症状标准严重标准社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。病程标准符合症状标准和严重标准，至少持续2周。可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。排除标准排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。,CCMD-3症状标准,以心境低落为主要特征且持续至少2周，此期间至少有下述症状中的四项。丧失兴趣、无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评
10、价低，或自责，或有愧疚感；联想困难，或自觉思考能力下降；反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多食欲降低，或体重明显减轻性欲减退,DSM的抑郁症诊断标准,、在连续两周的时间里，病人表现出下列九个症状中的五个以上。抑郁的情绪持续2周以上。对所有的活动缺乏兴趣。食欲不振、厌食或体重降低。失眠、早醒，早醒是突出的特点。精神性激越或迟滞。疲乏或缺乏力量。性动力缺乏。注意力不集中。经常出现死亡的想法自杀意念、行为。,DSM的抑郁症诊断标准,、排除双向燥郁。、上述症状对病人的生活工作或其他重要方面造成严重影响。、上述症状不是由于药物的生理作用（例如，服药，吸毒，酗酒）或者躯体
11、疾病所引起（例如，甲状腺分泌降低）。、上述症状不能仅仅由丧失亲友来解释。（如果有丧失亲友的事件发生，那么上述症状必须在事件发生后的两个月后仍存在，而且伴随着显著的生活工作方面的功能缺损等）,抑郁治疗原则（一）,诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）；如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需
12、停药2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。,抑郁治疗原则（二）,尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。,抑郁症的治疗,心理治疗,对于轻中度抑郁和药物治疗疗效相似患者更容易接受对于重度抑郁疗效不及抗抑郁药起效慢,理想抗抑郁药的特点,对大多数抑郁症患者都有效起效迅速使用安全，
13、即使超量也不会中毒致死不良反应极少几乎没有药物相互作用半衰期适中急性期治疗有效，而又能长期应用，预防复发,抗抑郁药分类,单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor三环类 TCAs Tricyclic antidepressants四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors肾上腺素能和特异性5-HT
14、能抗抑郁药(NaSSA),抗抑郁药分类,抗抑郁药的作用机理,单胺氧化酶抑制剂(MAOI),分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少用于临床。可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。,MAOI作用机理,吗氯贝胺,特点：抑酶作用快，停药后MAO活性恢复快。作用：激活情绪。应用：轻度慢性抑郁症。,吗氯贝胺,相互作用：服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。避免与SSRI、MAOI、TCA，以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。,三环类抗抑郁药(TC
15、As),作用机制阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。,三环类抗抑郁药(TCAs),作用情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症状可获得8090的疗效；睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。,三环类抗抑郁药(TCAs),临床应用丙咪嗪和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。,三环类抗抑郁药(TCAs),副作用 拟交感胺作用 抗胆碱能作用 心血管作用,四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁
16、剂）,与TCA相比疗效并未增加起效时间并未缩短作用范围也不比TCA广泛但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林、米安舍林,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),药理作用通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),几种SSRI疗效大体相同，在SSRI之间任意换药，一般没有必要。但它们的副反应有所不同，这是在SSRI间换药的原因。,SSRI类副反应,胃肠道反应恶心：见于所有SSRI，多为暂时性反应，在开始治疗第一周后消失。口服
17、12小时后出现，应进食后服药。腹泻：在治疗一周后减轻。见于舍曲林、氟西汀和西酞普兰。便秘：帕罗西汀,SSRI类副反应,干扰睡眠可影响睡眠结构，延长REM睡眠在治疗12周出现；一旦抗抑郁作用出现，睡眠可有所改善。不同SSRI之间有区别：氟西汀不宜用于情绪激动或入睡困难的患者；帕罗西汀的兴奋和抑制作用相当。,SSRI类副反应,锥体外系反应包括静坐不能、肌张力障碍和帕金森病症状多见于用帕罗西汀的患者,SSRI类副反应,性功能障碍发生率3050，男性略多帕罗西汀更明显氟伏沙明这种不良反应更少,SSRI类副反应,体重增加体重少量增加是治疗有效的表现体重明显增加发生率帕罗西汀（25）氟西汀（7）舍曲林（4
18、）西酞普兰（35）,SSRI类副反应,口干头痛出汗增多夜间磨牙,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),临床应用抑郁症、惊恐性障碍。优点副作用较TCA和MAOI少药物相互作用少一天用药一次即可价格效益比好,5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI),代表药物 文拉法辛作用特点双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制快速起效：47天即可快速起效对抑郁和焦虑同时有效安全性高,5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI),副作用耐受良好，副作用温和通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻存在剂量相关性,5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI),适应症 各种类型抑郁症焦虑症,肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑
19、郁药(NaSSA),代表药物为米氮平(mirtazapine)主要作用机制特异性阻滞5-HT2及5-HT3受体（产生抗抑郁和抗焦虑作用）对5HT1A、5HT1B和5HT1D受体的亲和力低（失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应少）拮抗中枢肾上腺素能神经突触前2自身受体及异质受体（促进NE和5HT的释放）对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用（镇静作用）对外周肾上腺素能神经1受体有中等程度的拮抗作用（体位性低血压）,米氮平,和SSRI（西酞普兰）相比起效时间更快对睡眠障碍的改善更明显与SSRIs相比对性功能影响小,Nutt D.Tolerability and safety aspects o
20、fmirtazapine.Hum psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.,其他抗抑郁药,五羟色胺再摄取促进剂：噻奈普汀5HT受体拮抗剂与5HT再摄取抑制剂(SARI)：曲唑酮奈法唑酮,选择抗抑郁药需考虑的因素,既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）服药过量的安全性不良反应病人年龄伴发的躯体性/精神性疾病同时服用的药物药物是否取用方便治疗费用患者的选择倾向性,选择抗抑郁药需考虑的因素,不良反应某些抗抑郁药（TCA类，米氮平）引起明显的体重增加，不适用于肥胖患者高血压患者不宜服用文拉法辛焦虑或无法入睡，选择有明显镇静副作用的药物，如米氮平,抗抑郁药起效,
21、所有抗抑郁药都有相似的疗效延迟情况自主神经系统症状（睡眠或食欲改变，精力不足，焦虑增多）最先得到改善；认知损害症状（过度内疚或悲观，无法集中精力，无望或悲伤感）缓解较慢，需34周。,抗抑郁药疗程,Daubresse JC et al.Obesity Research 1996;4:391.,急性期,控制症状，尽量达到临床痊愈。一般药物治疗24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系如果患者用药治疗68周无效应改用其他作用机制不同的药物。,巩固期,至少46个月，此期间患者病情尚未稳定，复燃的可能性较大，应当继续急性期所使用的药物并维持原剂量不变。,维持期,抑郁症因复发率高，通常需要维持治疗以防止
22、复发。对是否作维持期治疗和维持期的长短，国内外专家的意见尚不一致。WHO建议对单次发作、症状轻、间歇期长（5年）者，一般可不维持治疗。也有较多专家认为首次抑郁发作也应维持68个月的治疗。有两次以上的复发，特别是近5年有2次发作者更应维持治疗。青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，也应考虑维持治疗。维持的时间一般23年。多次复发者应长期维持治疗。,停药方法,所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量。减少抑郁复发的危险避免戒断症状头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等在停药4872小时出现，持续1周一般为轻度、自限性半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显,思考题,抑郁症基础知识：病因和发病机理、诊断标准；抗抑郁药分类，各类代表药物；MAOI作用机理，吗氯贝胺作用、应用和药物相互作用；三环类作用机理、作用、应用和副作用；四环类和三环类相比的特点；SSRI作用机理、应用、优点和副作用；SNRI作用特点、副作用和应用；抗抑郁药的疗程和停药方法。,
