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1、第十六章 抗中枢退行性疾病药,目的和要求：,熟悉左旋多巴、苯海索、溴隐亭的作用机制和不良反应。,中枢退行性疾病 是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而 引起的慢性进行性神经系统疾病 主要包括帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),第一节 抗帕金森病药,PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后
2、者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是黑质中多巴胺神经元变性，纹状体内多巴胺含量减少，使胆碱能神经功能相对占优势，所导致的一系列临床症状。假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：DA氧化自由基学说,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)【药理作用及作用机制】1.L-dopa是DA递质的前体物质 L-dopa 多巴胺2.补充纹状体中多巴胺的不足,纹状体AADC,【体内过程】口服后0.5-2h 达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被氨基
3、酸脱羧酶AADC转化成DA 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障,药理作用和临床应用1.抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森病无效2.治疗肝昏迷 根据假性神经介质学说，左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量,不良反应 1.早期反应胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R 处理和预防：D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐 AADC抑制药卡比多巴可预防心血管反应 30的人在治疗初期出现直立性低血压：DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放，DA作用于动脉壁DA-R，舒血管 另有些患者出现心律失常，可
4、能是DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效,2.长期反应 运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用2年以上者，发生率：90，可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。精神障碍；1015出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平治疗,药物的相互作用1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用,（二）L-D
5、opa增效药,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC 心宁美：本品L-Dopa 1:4或102.MAO-B选择性抑制药:司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。3.COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。4.多巴胺受体激动药：溴隐亭、金刚烷胺、利修来得、培高利特、阿扑吗啡,溴隐亭药理作用 DA2受体激动药 激动结节漏斗部的D2受体：减少 催乳素和生长激素的释放 增大剂量激动黑质-纹状体通路的 D2-R 临床应用1.闭经或乳溢 2.治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象
6、,二、抗胆碱药 苯海索（安坦）临床评价：对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用 适应证 少数不能接受左旋多巴或多巴胺受体激动药的PD患者,第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）AD病程320年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡,本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤 维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 AchR变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑
7、微循环药、钙拮抗剂,一、胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程612个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药,二、脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。,三、改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱 R阻断药，扩血管，抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧 临床应用：脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等,四、钙拮抗剂,尼莫地平（Nimodipine)作用机制：阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛作用特点：选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑损伤临床应用蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期缺血性神经元保护和血管性痴呆（VD）,再见,
