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1、抗结核药物常见不良反应,屠德华中国防痨协会,定义,药物不良反应：是指合格药品在正常用法，用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。不良事件：患者服药期间发生的任何不良结果，它的发生不一定与所用药物有关或根本无关,药源性疾病：指药品在正常用法用量下和包括超量、误服、错用等情况下导致机体器官伤害，功能障碍的疾病。,ADR严重程度,轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好转，无需特殊治疗中度：指有较明显不良反应症状，重要器官或系统功能损害，需要治疗处理或停药,严重不良反应：药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永
2、久损伤；导致住院或住院时间延长。,不良反应分析,用药与不良反应有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后，反应是否减轻或消失；如再次用可疑药是否出现同样不良反应；反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。,关联性评价肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。,可能：用药与反应发生
3、时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。,关联性评价表,药品不良反应发生频率含义,十分常见：不良反应发生率10%常见 1%不良反应发生率10%偶见 0.1 不良反应发生率1%罕见 0.01 不良反应发生率0.1%十分罕见 不良反应发生率0.01%,抗结核药物常见不良反应及处理,1、肝损害,引
4、起肝损害的主要药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。（一）肝损害定义：间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限,ULN）或TB19mol/L（正常值上限，ULN），如转氨酶/碱性磷酸酶5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2时，提示胆管损害，25间时，为混合性损害。,（二）严重程度分级：1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。2、轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95
5、mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。,5、肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。（1）ALT200U/L（正常值上限5倍）；（2）胆红素平均每天上升17mol/L；（3）凝血酶原活动度40%；（4）病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）发病10天内出现精神症状；（8）肝性脑病，肝肾功能衰竭。,（2）临床表现：药物性肝炎，7
6、080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。,（3）高危因素：老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等。（4）诊断依据：应用有损肝脏的抗结核药物。有肝损害症状和/
7、或体征。肝功能异常达到肝损害标准。除外其他原因引起的肝损害。关联性评价,合理的时间关系：初次应用相关抗结核药后5天至用药结束；再次用药开始至结束期间发生的肝损害。怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%。再次使用后再次激发肝损害。,（5）临床处理：单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。转氨酶5ULN，有明显症状
8、或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。,2、胃肠道反应,常见药物：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水扬酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。（1）临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。（2）高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。,（3）临床处理：轻微症状可观察，加重时可先采用改变用药方法，根据病人情况、体重在不影响疗效情况下适当减少可疑药物剂量，和给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗。在反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用
9、可疑药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测，住院治疗。,3、神经系统损害,第八对颅神经损害主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。,（1）临床表现 听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失（40008000HZ），晚期影响低频（语言频率5002500HZ），也可发展为全频听力丧失。听力损失有明显的延迟作用，可在停药后继续发展。前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。,（2）高危因素 高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳毒反应的家族史。（3）临床处理 主要是早期发现，及时停用有关药物，并予以对症和支持治
10、疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。,视神经损害主要药物：乙胺丁醇（1）临床表现：早期表现 眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显。轴型视神经炎 中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。轴旁型视神经炎 周围纤维受损，表现视野缺损。视网膜炎 表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血。,（2）高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等。（3）临床处理：早期发现及时停药，可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。,外周神经炎主要药物：异烟肼、乙胺丁醇、环丝氨酸（
11、1）临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称。（2）高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时。（3）临床处理：应用维生素B6（100200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）。,中枢神经损害主要药物：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类，其次是丙硫异烟胺。（1）临床表现：记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。诱发癫痫发作。个别出现精神异常、幻觉等。,（2）高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用。（3）临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等，有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转。,4、过敏反应,各种抗
12、结核药物均可引起过敏反应。（1）临床表现：型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为利福平、链霉素、氟喹诺酮类。,型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为利福平、对氨基水扬酸。型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为利福平、对氨基水扬酸。型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。,（2）高危因素：有过敏史和药物过敏史，其次是有过敏反应家族史。（3）临床处理：严重反应者包括高热、过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少等应立即停抗结核药
13、物。应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等住院抢救。轻反应者停可疑药物，对症、抗过敏治疗，避免引起过敏食物。注意观察病情变化，一般在停致敏抗结核药后症状逐渐消失。,5、肾损害,主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。（1）临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿，管型和血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功衰竭。（2）高危因素：老年人、糖尿病和肾脏疾病。（3）临床处理：当发现尿检异常时，应先停药观察肾功能和尿常规，当肾功能不全时注意液体出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时需透析疗法,6、血液系统损害,主要药物：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水扬酸。（1）临床表现：粒细胞减少、贫血、血小板减少，出
14、、凝血时间和凝血酶原时间延长。（2）高危因素：有过敏反应史，间断用药（利福平），血液系统疾病。（3）临床处理：首先是停药观察，根据具体情况予以，必要时予以短期糖皮质激素。鲨肝醇、利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、维生素C等辅助治疗。,7、骨关节肌肉损害,主要药物：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、偶见于乙胺丁醇、丙硫异烟胺。（1）临床表现：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育，引起骨关节损害、肌肉疼痛。吡嗪酰胺影响尿酸排泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。偶见乙胺丁醇引起急性痛风。（2）高危因素：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿酸增高者。（3）临床处理：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由吡嗪酰胺
15、出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药,8、其他,卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁降低，特别是可引起钾的降低；丙硫异烟胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低，丙硫异烟、佛喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血糖水平；丙硫异烟胺引起唾液增多。应注意相关内容的观察和检测。,药物不良反应处理程序列举,（一）例1恶心、呕吐恶心、呕吐 疑有呕血 是 住院急诊处理 否 口渴无力低血压等 脱水症状 是 住院，主动补液，平衡电解质 否有上腹胀痛，有或无黄疸 是 了解有无肝损害 否,发热、头痛，颈强直 是 了解有无结脑 否关联分析，相关 否 针对其他因素处理 是症状严重 是 停用相
16、关抗结核药，对症处理 否恶心、呕吐较轻 是 一般对症/改变用药方法、时间,指（趾）麻木“针刺感”、烧灼感、腿痛糖尿病、酒精中毒维持缺乏HIV感染等 是 相应疾病对症处理 否非抗结核药引起 是 停用相关药物，予B6等 否关联分析，相关症状严重 是 停用有关抗结核药，予B6，对症必要时神 否 经科会诊症状较轻 是 减少药物剂量或替换有关药物，予B6,（二）例2外围神经炎,（三）例3 肝损害,严重肝损害、可疑肝衰竭表现 是 急诊住院处理 否存在病毒性肝炎、其他病毒感染酒精中毒、非抗结核药因素等 是 进一步相关检查及处理 否关联分析，相关重度肝损害 是 停用抗结核药，积极保肝，必要时住院 否中度肝损害 是 停用相关药物，保肝，密切观察 否轻度肝损害或 是 在密切观察下继续抗结核治疗，保肝，单纯转氨酶异常 有加重趋势时停用相关药物,
