抗菌药物应用原则与技巧.ppt

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1、抗菌药物应用原则与技巧,山东省立医院 薛立福,原则：技巧：,1)杀菌力是用药首要条件2)安全性3)价格低廉4)使用方便5)不滥用6)注意相互作用,1)PK/PD实用性 时间依赖性药物 浓度依赖性药物 2)靶位浓度在治疗中的意义 全身用药后感染部位浓度 局部用药意义 细胞内病原体治疗 3)降级疗法 4)细菌耐药与对策 机理 对策 MPC新概念 5)经验用药 病原诊断在治疗中的实际意义 菌群分布及选药技巧依从性,抗菌药物是近年来临床应用最广泛、进展最快的药物，WHO调查17个国家发现有30%以上住院患者用过抗感染药物。我国应用率占30%60%80%，所用金额占各种药物之首。而50年代，抗菌药物只有

2、四素（青、链、红、氯）现在抗菌药物有200余种，各种剂型、不同名称，已达数百种，令人眼花缭乱。滥用结果使耐药菌丛出不穷，人们再发明新的抗生素，新耐药菌又出现，真是“道高一尺魔高一丈”。研究一种新药需十几年，而耐药产生仅数月或几年，我们已经面临着后抗生素时代，专家预言：近10年不会有许多新抗菌素问世，我们面临着实际问题是：如何合理珍惜使用这些武器维护其强有力的杀伤力，为人类造福。,应 用 原 则,一、药物杀伤力是控制感染 最重要因素（疗效）,致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）MIC50：试验中50%受试菌被抑制MIC90：试验中90%

3、受试菌被抑制MBC:试验中活菌减少99%以上 如何分析试验结果：高敏（S）常规用药时达到平均血浓度超过对细菌MIC五倍以上中敏（I）常规用药时达到平均血浓度相当于或略高于细菌MIC耐药（R）常规用药时达到平均血浓度低于细菌MIC或产生灭活酶,一、安全性（低毒）,在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中60%与药物有关我国药物不良反应（Adrerse Drug Reaction ADR）监测中心报告1833例药源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%抗结核药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸

4、、肝肾功能损伤等。,ADR分为：,A类：量变性异常（正常剂量下）B类：质变性异常（与剂量药理无关）,内酰胺类：A类 青霉素N系统 一代头胞肾 B类：休克 氨基糖苷类：A类 肾 耳 大环类：A类 肠胃 肝 耳（老年肾功不良偶发耳聋）喹诺酮类:A类 消化道 神经系统 关节 B类 光敏,一、价低（价廉）,青霉素400万 2.2元哌拉西林 2G 6.8元氯唑西林 1G 21元环丙沙星 02（支）16.5元氧氟沙星 0.2G（片）0.3元氧氟沙星 0.2G 18元红霉素针 0.25G 1.4元庆大霉素针 8万 0.3元,四、使用方便,口服肌注 决定于生物利用度，半衰期静脉,五、指征明确,非细菌感染不用（

5、不是对症药，不是抗病毒药）癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用,六、注意药物相互作用,两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结合点的 竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。如：氨基糖甙类和第一代头孢菌素单独应用时，可产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒性喹诺酮类与利福平拮抗喹诺酮类与氨茶碱氨茶碱药物浓度：环丙沙星+氨茶碱氨茶碱血药浓度上升50%,用 药 技 巧,一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌，感染器官是药物与细菌斗

6、争的战场，因此明了药物人体致病菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。,吸收分布代谢排泄,不良反应,感染,吞噬免疫,耐药,抗菌作用,抗菌药物,致病菌,抗体,PK是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄PD是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效PAE（抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药PAE显著（氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）-内酰胺类中除碳青霉烯类有PAE其他药无或很短。PCAE（抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形，易被吞噬

7、细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌物质。SME（亚MIC效应）：抗菌药降至MIC以下，细菌仍被抑制，如氨基糖苷类对葡萄球菌和G-杆菌SME达1-3h或更长，大环内酯及喹诺酮类也有SME。根据PK/PD国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时间依赖性药物。,浓度依赖性药物特点：,（1）抑菌活性随着抗菌药物浓度升高而增强，当药物峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC8-10倍时，抑菌活性最强。（2）有效显著的PAE（3）血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病菌仍有一定的抑菌作用。,时间依赖性抗菌药物特点：,（1）当药物浓度超过致病菌的MICU后其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是

8、与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关，一般24小时内血药浓度高于MIC的时间应维持在50%-60%以上（2）仅有一定的PAE或没有PAE（3）sub-MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用,为提高疗效和细菌清除率,（1）浓度依赖性药物应提高Cmax、AUC（药物曲线下面积）与MIC的比值即：AUIC（2）时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过MIC的时间延长如-内酰胺类除碳青霉烯类无PAE头孢曲松T1/27h一次给药TMIC12h青霉素及其他头孢类T1/28-10疗效达90%,二、靶位药物浓度的意义,药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入人体后对组织穿透力到达病变部位浓度及停留时间决定了体内杀菌

9、力，以肺部感染为例：,1、全身用药：,因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映病变部位的MIC。正常人全身用药后，支气管肺组织中药物浓度为血药浓度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，药物到达肺支气管的浓度不一。喹诺酮类AUC/MIC125引起副作用明显，又是浓度依赖性故不宜一次/日用药（除半衰期长药物）易渗入者：大环内酯类、氯霉素、利福平、甲氧苄氨嘧啶（TMP）、甲硝唑次渗入者：氨基糖甙类较差者：-内酰胺类如：大环内酯类、利福平：在痰中为血药浓度的40%-60%氯霉素、甲氧苄氨嘧啶：脂溶性，甲氧苄氨嘧啶血浓度氨基糖甙类：在痰中为血药浓度的20%-30%-内酰胺类:在痰中为血药浓度

10、的1%-10%克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保护膜）而杀菌喹诺酮类：痰为血浓度的53%-111%肺组织血浓度的3-4倍,2、局部用药方法及临床意义,（1）局部用药理论基础：,I、感染是细菌可存在于痰、支气管粘膜、上皮衬液和肺泡巨噬细胞内，局部药物浓度低II、治疗指数低的药物（如：氨基糖甙类）不能以提高全身用药量来增加局部浓度III、抗菌药物可被气道内大量脓性分泌物灭活或与分泌物中核蛋白结合，或被呼吸道定植菌产生的-内酰胺酶灭活,（2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法,I、支气管冲洗注药术II、气雾吸入以2mg/kg剂量气管内注入庆大霉素30分后，气管分泌物中药物浓度达480ug/ml，4小时与6小时

11、后其浓度分别是43 ug/ml和14ug/ml，同样剂量雾化吸入后气道分泌物药物浓度仅为22ug/ml。注入或雾化吸入头孢他啶支气管内峰浓度高于大多数MIC，而且肺内停留时间较长，注入1g后支气管粘膜浓度达1300ug/ml，24小时后仍有57ug/ml.,3、细胞内病原体治疗,立克次体是专性细胞内病原体，衣原体、军团菌有细胞内与细胞外阶段抗菌药物胞内穿透性（抗菌药物与PMNL（多形核细胞）孵育1-2小时后胞内外药物浓度比值）,抗菌药物的胞内穿透、积蓄、释放,对细胞内感染以氨基糖甙类/-内酰胺类治疗失败时改用细胞内抗菌药物能获得良好疗效。,大环内酯类 0.5,-内酰胺类 12,0.5,12,不

12、同药物在体内分布示意图,三、降阶梯治疗,升级治疗：,开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐药,降阶梯治疗：,最快速使用强力广谱覆盖素有可能致病菌，以“重拳猛击”致病菌2-3天后病情控制明确病原后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言是减低费用、防止耐药。临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存率。Alverez-lerma报道起始治疗不足组与治疗足够组病死率分别是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分别报道治疗不足与足够组病死率为91.2%对37.5%和60.8%对26.

13、7%（P0.01）,降阶梯治疗指征：,（1）未经抗菌药治疗的社区获得性肺炎不用（多数是非耐药菌）（2）存在危险因素（疑似耐药）如抗菌使用史；侵袭性操作；长期住院；机械通气。（3）高危人群：高龄；低蛋白血症；脑血管病；休克（4）病情严重程度,如何选择药物？,（1）结合本地细菌流行病学和药敏资料（2）降级使用抗菌药物时，根据细菌药敏结果及临床转归,一、细菌耐药及对策,1、机制：自然耐药：如多数G-杆菌对青霉素G和大环内酯类耐药，绿脓杆菌对氨苄西林耐药获得性耐药：原来对药物敏感，接触药物后遗传基因突变或获得耐药基因。质粒（染色体外的基因成分，决定细菌耐药性、毒力和代谢能力）介导发生率高（10-2）水

14、平传播，是耐药的主要类型，耐药基因在接触抗菌药后产生染色体介导：发生率低（10-7）垂直传播,（1）灭活酶,细菌产生-内酰胺酶裂介-内酰胺类内酰胺环的氨基结合链，使之灭活，是细菌对此类抗生素耐药的主要机制，约占80%I、广谱酶：肠杆菌产生，灭活青霉素、头孢拉定II、甲氧西林酶：肠杆菌科及绿脓杆菌产生水解甲氧西林及相关青霉素III、羧苄西林酶：铜绿假单胞菌、变形杆菌、阴沟杆菌及牟血肠杆菌科产生。IV、ESBL：克雷白杆菌和大肠埃希菌产生，灭活三代所有头孢菌素，对碳青霉烯类和头霉菌素、头孢美唑、头孢西丁效果好，也可选用四代头孢或抑酶复合剂V、头孢菌素酶（Ampc酶）：由肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌产

15、生，水解三代头孢菌素，不被克拉维酸抑制，治疗选用四代头孢、碳青霉烯类、氨基糖甙类，喹诺酮类也可用。VI、卡巴培南酯：属金属酶，水解亚胺培南，不受克拉维酸抑制，绿脓杆菌产生。,青霉素,葡萄球菌,-内酰胺酯,杀灭,水解,产生,细菌是否耐药决定产酶量及亲和力,战斗结果：产酶量大，使未水解的青霉素降至MIC以下，则细菌继续存活 产酶量小：未水解青霉素仍高于MIC，细菌灭活,（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈着水分的弥散通道，亲水性小分子药物如亚胺培南有较好的通透能力。通道变窄或闭锁而耐药。（3）主动泵出：大环内酯类药物耐药的主要机制（4）靶位改变（8%）：-内酰胺类是通过与细胞膜

16、上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用，PBPs改变（亲和力下降、数量减少或产生新的PBPs）导致-内酰胺类耐药。（5）生物被膜形成,2、对策,（1）按PK/PD原理合理使用抗生素（2）对细菌耐药性监测，交替使用抗菌药物（3）开发新药（4）控制滥用抗生素（5）选用复合制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,酶抑制剂与抗生素的复合制剂两种药物药代动力学应相似，抗生素应保持血药浓度高于MIC扩大了-内酰胺类抗生素的抗菌谱，增加了抗菌活性。,6、常见耐药菌的治疗,耐药肺炎链球菌的治疗,耐药动向：耐青霉素:韩国79.7%日本65.3%香港61.1%我国8.8-22.5%近期42.7%ATS建议：MI

17、C2mg/l可选用头孢呋新、阿莫西林（1g q8h）阿莫西林/克拉维酸（875mg 2次/d）头孢塞肟、头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦、新喹诺酮MIC4mg/l永新喹诺酮类、万古霉素、克林霉素。我国：非高耐药株仍可用青霉素,铜绿假单胞菌耐药及对策：,耐药多种方式如产多种ESBL、AMPC酶、金属酶、孔蛋白通道变化使外膜通透性减低、生物被膜形成、主动泵出等严重耐药耐药动向：对亚胺培南、头孢他啶敏感性从1994年96%和92%，2001年为75%和79%对策：体外试验亚胺培南联同阿米卡星后耐药率降至7%；亚胺培南联同环丙沙星后耐药率降至10%。故可联用：头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、

18、阿米卡星、环丙沙星。,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）对策,MRSA对所有-内酰胺类抗生素均耐药并对氯霉素、林可霉素、氨基糖甙类、大环内酯类及喹诺酮类不敏感。1997年美国发现一例对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌，目前世界上未发现对万古霉素耐药（MIC32mg/ml）的金黄色葡萄球菌。对策：可选用万古霉素、替考拉宁。联合应用磷霉素、利福平、氨基糖甙类、喹诺酮类可降低MIC值。,7、防细菌突变,防突变浓度（MPC）概念：抗菌药物不规则应用，大部分细菌生长受阻，耐药菌被选择性扩增而耐药。MPC是防止耐药菌突变菌株被选择性扩增所需最低抗菌药物浓度。随药物浓度渐增，细菌存活量下降，第一次下降在

19、MIC90（即药物抑制了大部分野生型对药物敏感细菌的生长）浓度继续增加，细菌维持相对稳定水平（存活者为药物选择出的耐药菌）当药物浓度达到一定程度，细菌存活量的二次明显下降，直至无细菌生长，此药物浓度阻断了最不敏感菌（耐药菌）生存，此浓度即MPC。,自发遗传突变（基因突变/耐药基因在细菌间水平传播）频率很低，仅107，如得不到选择性增菌极易被宿主防御系统清除，人们注意到MIC、AUIC（AUC/MIC）策略，故细菌一旦出现耐药突变就可能成为优势生长群而扩增，MPC即提高药物浓度，不仅杀死野生菌同时杀灭耐药菌，将细菌接种到系列稀释度抗菌药物的琼脂平板上，细菌浓度1010cfu不出现细菌生长的最低药

20、物浓度，即后MPC。,（3）突变选择窗概念（MSW）,药物浓度MPC是细菌必须产生二种以上耐药突变才能生长（极少有1014突变）MIC与MPC之间浓度范围即MSW（是一个浓度范围）,MPC,MIC,MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,传统理论认为抗菌药物浓度MIC并低于MPC时才导致耐药突变菌株选择性扩增并产生耐药。MPC/MIC之比可比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小抑制耐药突变菌株选择能力越强。,（3）MSW临床意义,缩小或关闭

21、MSW可抑制耐药菌：,I、选择理想药物缩短血浆（组织、器官）药物浓度在MSW中的时间，首次用药快速达峰浓度通过MSW，其余时间保持在MSW之上。II、减少MPC和MIC差距，C-8甲氧基FQ较C-8-氢FQ有较强杀灭突变菌株活性，故MPC低，对大肠埃希菌C-8-甲氧基FQ可提高对野生型敏感菌MIC，从而缩小MSW。III、多数药物要获得血浆或组织液药物浓度通过MPC很困难，两种不同作用机制药物联合应用，同时处于各自MIC之上，细菌生长必须同时发生两种耐药突变才能生长，可关闭MSW。,联合用药不能关闭MSW原因：,I、两种药物药代动力学不完全重叠，使MSW开放。两种药物在不同的时间内大于各自的M

22、IC。II、药物浓度波动使MSW开放，一种药物暂时性低于MIC，另一种仍在MIC之上。III、组织/血浆药物浓度波动而使MSW开放IV、由于一种耐药突变而导致细菌多种耐药，如外排系统的突变可导致对多种不同类型抗菌药物同时耐药,目的不同而采用不同治疗策略：,传统治疗策略：（基于MIC策略）是通过药物杀死或抑制敏感菌，再通过宿主防御系统消灭变异菌，治愈大部分患者。优点：用药量低，毒副作用少、患者易接受、能控制感染缺点：大量抗菌素应用将不可避免的导致变异菌优势生长，出现不同水平耐药。防耐药策略：（基于MPC策略）积极靠药物消灭突变菌，目的是限制耐药菌株选择性扩增。优点：在控制感染方面同时迈了两步，既

23、控制感染又防止耐药菌出现缺点：药物达到MPC可能出现毒副作用。,五、经验用药,1、经验用药含义：,不是个人习惯、偏好和主观臆断，是在了解病原学分布，细菌耐药及药物经济学基础上结合临床选择药物的方法。,2、病原学诊断在临床工作中的实际意义（为何在不明确病原的前提下用药）,病原诊断的困难：可信性差I、痰样本可靠性仅45%-50%，以肺炎链球菌为例。II、CAP用各种现代技术仍有50%无法获得病原III、样本污染、病原检出率低、检出时间滞后。药物敏感折点不一定适合肺部感染，如血-支气管屏障；气道与分泌物中PH下降，Mg+、Ca+及菌产生的酶可灭活抗生素。CAP病原较单纯：肺炎链球菌65%流感嗜血杆菌

24、12%非典型致病菌（支原体7%，衣原体1%，军团菌4%，病毒3%）HAP病原较复杂：高耐及多耐药菌多，病原诊断更重要，但检出率仅50%，阳性与阴性临床特征及病死率无差异，治疗失败主要原因是治疗不及时或宿主原因。,3、经验治疗原则,门诊或轻症患者可取经验治疗，不必找病原菌。重者或HAP治疗失败者，可找病原，不必待明确结果再用药。免疫低下者或非细菌性病原体应积极找病原,4、呼吸道感染病原学分布,CAP：肺炎链球菌是最常见致病菌占2/3非典型致病菌占3%-40%支原体30%-2%军团菌2%-15%肺炎衣原体5%-15%,慢支急性发作（AECB）：病毒30%余70%中的85%-95%为：流感嗜血杆菌

25、肺炎链球菌 卡他莫拉菌混合感染细菌+非典型病原体10%-40%,HAP（院内获得性肺炎）病原分布：G-菌：铜绿假单胞菌、肠杆菌属、不动杆菌属占55%-85%G+菌：金黄色葡萄球菌20%-30%混合菌感染40%-60%,五、治疗,六、药物治疗的依从性,药物治疗的四个步骤,1、给药或服药2、药物到达病灶（药动学）3、药物发挥作用（药效学）4、治疗显效,依从性,遵照医嘱 按方案用药 完成全疗程,不依从的后果,未根治、复发、恶化耐药菌产生，感染难控制提高药价/毒副反应传染机会（TB、性病）,不依从原因,每天次数多，不方便副作用大患者症状轻与生活习惯不适老年人、小儿、孤独者,依从性与每日服药次数关系：（%）,同时服用多种药物药物相互作用不同时服用多种药物依从性,提高依从性的措施,减少服药次数与病人联系（指导）用长效药或缓释药 如：阿奇霉素：半衰期长（血中60h以上，组织3-4天，停药后保持5天）头孢曲松：半衰期长 莫西沙星（拜复乐）：半衰期长（12h）固定组合包装,疗效=有效性依从性%如某药 有效率：90%患者依从性50%某药在本患者有效率=90%50%=45%,谢 谢！,