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1、如何合理应用抗菌药物,李光辉复旦大学附属华山医院,南亚和英国流行情况,Published online August 11,2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,全球产NDM-1细菌流行情况,5,BAD BUG,NO DRUG,NO ESKAPE,EnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter,6,New antibacterial agents approved in the United States,19832007,(一)抗菌药物临床应用的基本原则
2、(二)抗菌药物敏感试验(三)抗菌药物的预防性应用(四)抗菌药物的联合治疗(五)抗菌药的投药法(六)根据PK/PD原则制定给药方案(七)不同生理情况抗菌药物的应用(八)不同病理情况抗菌药物的应用,抗菌药物临床应用的现状,各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21572001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57(个别高达97)，联合用抗菌药者占41国内门诊普通感冒患者中约75患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗
3、菌药者达95,不合理应用抗菌药的后果,治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！部位/病原体？原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染
4、灶？结核病？非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,酷似感染的非感染性疾病,Pulmonary edema or hemorrhage with radiologic appearances similar to those of pneumonia Cerebral hemorrhage,advanced cirrhosis,severe burns,malignancy,or autoimmune conditions with fever or hypotension(symptoms that normally would be expe
5、cted in a severe infection),11,Cryptogenic Organizing Pneumonia,(一)抗菌药物的临床应用基本原则,尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,(一)抗菌药物的临床应用基本原则,抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等适当的给药方案、剂量和疗程综合性治疗
6、措施,定义,the cost-effective use of antimicrobials which maximises clinical therapeutic effect,while minimising both drug related toxicity and development of antimicrobial resistance抗菌药物的应用需符合成本-效益原则，以最大限度地发挥临床治疗作用，并将药物相关不良反应和耐药性的发生降低到最低限度,WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance
7、2001,抗菌药物恰当使用的内涵,Appropriate antimicrobial stewardship that includes optimal selection,dose,and duration of treatment,as well as control of antibiotic use,will prevent or slow the emergence of resistance among microorganisms抗菌药物的恰当应用包括最佳选择，剂量和疗程，而且尚须控制抗菌药物的使用，以预防或延缓细菌耐药性的产生,David M.Shlaes,Clinical I
8、nfectious Diseases 1997;25:58499,CDC Recommendations for appropriate antibiotic use for health care providers,Only prescribe antibiotic therapy when likely to be beneficial to the patient仅于抗菌药物治疗对患者很可能有益时使用-抗菌药物是否必须？Use an agent targeting the likely pathogens 应用对最可能病原菌具针对性的抗菌药物-抗菌药物的选择？Use the antib
9、iotic for the appropriate dose and duration 应用恰当的剂量、疗程-方案的选择？,(二)药物敏感试验,琼脂扩散法(纸片法，Kirby-bauer)测抑菌圈大小画分S,I,R稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法E测定法(Epsilometer test)测MIC值 判断标准：通常根据CLSI判断结果4.自动化药敏测MICATB系统，Vitek系统，Micro Scan等，不宜用于细菌耐药性监测,药敏试验的临床意义,敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中介(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对
10、药物浓缩部位的感染可能有效耐药(R)药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效,2009 CHINET MSSA(1755株)与MRSA(2167株)的耐药率（%）,2009 CHINET MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)的耐药率（%）,2009 CHINET粪肠球菌(1764株)和屎肠球菌(1605株)的耐药率（%）,屎肠球菌比粪肠球菌耐药,大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,克雷伯菌属的耐药率（%）(CHIN
11、ET 2009),产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2008年高,对碳青霉烯类的耐药率低（2%）对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率20%,对碳青霉烯类的耐药率低(6%)对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率20%,对碳青霉烯类耐药率低(2%)、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率5%，对第三代头孢菌素的耐药率为10%左右,对碳青霉烯类的耐药率低(2%)两种酶抑制剂复方的耐药率5%FQ、第3、4代头孢菌素、阿米卡星和TMP/SMZ的耐药率20%,2009年CHINET 16750株肠杆菌科细菌耐药率（%）,
12、肠杆菌科细菌除对三种碳青霉烯类的耐药率略有增加外(2008 1%)，与2008年的结果基本相仿,2009年CHINET 4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2008年基本相仿，对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为30.5%和25.2%，对其他测试药物的耐药率均在15-30%间,2009年CHINET 4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6%vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,2009年CHINET嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（%）,嗜麦芽窄食单胞菌对
13、CLSI推荐的TMP/SMZ、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅62%,2009年CHINET 12823株非发酵菌耐药率（%）,与2008年的结果相比，细菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略见增高，敏感率略有下降，其余基本相仿(敏感率在 50%-59%之间),(三)抗菌药物的预防应用,内科(及儿科)预防用药原则,预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺
14、陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗,内科(儿科)预防用药可能有效者,流感病毒感染流行时对易感者(老年、婴幼儿)；器官移植受者预防乙肝 拉米夫定接触含HIV血或体液(接触尿液不需)风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人流脑流行时集体机构(部队，托儿所，学校)中密切接触者及家庭儿童结核病与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者,内科(儿科)预防用药可能有效者,新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患者有密切接触者卡氏肺孢菌AIDS患者CD4200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者百日咳7岁以
15、下密切接触者新生儿可能感染B组溶血链球菌者,内科(儿科)预防用药可能有效者,实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿(5岁)肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑复发性急性中耳炎疟疾进入疫区者,外科预防用药原则,根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预防指征：手术野有显著污染手术范围大，时间长，污染机会大异物植入手术，如人工心瓣移植手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术高龄或免疫缺陷患者清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌，手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药污染手术，手
16、术野已严重污染，有预防用药指证手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用,预防用药的选择,原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药，价格低廉根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而定多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液-内酰胺类和AG主要分布于细胞外液，更易在外科感染局部达有效浓度预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类,预防用药给药方法,清洁手术术前30min-2h给药，或麻醉开始时给药使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h，总的预防用药时间不超
17、过24h，个别情况可延长至48h手术时间较短（3h或失血量大（1500ml）者可手术中给第2剂清洁污染手术预防用药时间为24h，必要时延长至48h污染手术,预防性抗真菌治疗,预防性抗真菌治疗,实体器官移植受者,推荐氟康唑或LAmB治疗至少7-14天作为肝脏(A-I)、胰腺(B-II)及小肠(B-II)移植术后念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗,ICU住院患者,推荐氟康唑用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者(B-I),化疗后的中性粒细胞减少患者,推荐在诱导化疗期间使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬净(B-II)口服伊曲康唑也有效，但与其它抗真菌药物相比无明显优势且耐受
18、性不佳,中性粒细胞减少干细胞移植受者,推荐在中性粒细胞减少的危险时期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬净(A-I),抗菌药物联合应用的结果,抗菌药物协同的机制,两药的作用机制相同如SMZ-TMP两药的作用机制不同 青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染 两性霉素B与氟胞嘧啶内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐药菌群如抗结核药,联合用药的条件,抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性,联合用药的适应证,病原未查明的严
19、重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染,可能有效的抗菌药物联合应用(1),可能有效的抗菌药物联合应用(2),不合理联合用药的后果,使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗,(五)抗菌药物的投药法,1、给药途径-抗菌药物全身应用有口服，肌注或静脉给药口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如多西
20、环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性霉素B等不宜肌注静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药,(五)抗菌药物的投药法,2、给药间隔时间 氨基糖苷类，氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少(1-2次)。内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。,(五)抗菌药物的投药法,3、疗程治疗急性感染通
21、常宜用至体温正常、症状消退后3-4天感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7-10天布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生,(五)抗菌药物的投药法,流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎球菌肺炎 热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3个月,抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗菌药物的局
22、部应用原则,选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能,抗菌药物的疗程,绝大多数感染病的最佳疗程不详过去，感染性疾病的标准疗程一般为714日疗程一般取决于病原菌、治疗反应、伴发疾病及合并症抗菌药物的疗程因不同感染而异，一般宜用之体温降至正常后7296h然而如果患者的症状已经消失，即使在短期治疗后停药亦是合理的不过某些感染如败血症、骨髓炎、心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、溶血性链球菌咽
23、峡炎、结核病等需要疗程较长,抗菌药物的疗程,进行随机研究评价治疗的不同疗程时，存在伦理学的关心，如疗程过短受试者存在治疗失败或复发的可能性，与进行剂量-反应研究的困难非常相似存在自然偏倚治疗时间过长以最大限度的减少失败或复发最近疗程反应研究已在许多感染中进行,抗菌药物的治疗反应,根据对治疗的反应，患者可分为以下3组早期临床反应缺乏临床反应，定义为治疗第3日仍无反应临床恶化，可早发于治疗后2448h早期临床反应的患者可改为口服药物，并尽早出院缺乏临床反应及临床恶化的患者需评估病原菌和宿主的因素，并需重新评价初始诊断和治疗方案，检查有否并发症由于治疗反应的自然过程，一般最初72h内不易改换抗生素，
24、除非病情明显恶化或细菌学资料需要改换。,抗菌药物治疗无反应的原因,诊断不正确非感染性疾病非感染性疾病基础上合并感染宿主相关的问题存在需外科引流的脓肿需要清除的异物/坏死组织药物热二重感染或静脉导管相关感染其它任何与住院相关的合并症,抗菌药物治疗无反应的原因,药物相关的问题若病原学诊断正确，应考虑以下可能性如抗菌药物选择错误不恰当的给药剂量依从性问题吸收不良药物相互作用致血药浓度降低其他可以改变药物到达感染部位的因素药物热或其他药物不良反应可影响治疗反应,抗菌药物治疗无反应的原因,病原菌相关的问题病原学诊断正确，但病原菌对选用的抗菌药物耐药其他对抗菌药物治疗无反应病原体（即病毒）所致的感染病原菌
25、初始敏感而后发生耐药少见病原体感染,（九）关注抗菌药物的附加损害过度使用抗菌药物导致医院内出现多重耐药菌：附加损害,附加损害=抗生素治疗对生态方面的不良作用,包括耐药菌的选择发生不期望的多重耐药菌的定植或感染,6.Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(suppl 4):S341S345.,62,酶抑制剂合剂具有更低的附加损害,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,艰难梭菌,第四代头孢菌素,碳青霉烯类,第三代头孢菌素,氟喹诺酮,真菌的定植和感染,酶抑制剂合剂的应用几乎与上述耐药菌的选择无关,63,产KPC酶菌株,7.Urbne
26、k K,Kolr M,Loveckov Y,et al.Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther.2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,DDD*/每100床位-天,3.02.52.01.51.00.50.0
27、,201612840,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定日剂量,喹诺酮类药物使用与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一,8.Rodrguez-Bao J,Navarro MD,Romero L,et al.Epidemiology and clinical features of infections ca
28、used by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients.J Clin Microbiol.2004;42(3):1089-94.,66,DDD per 1,000 patient days,Year,%of resistant isolates,Antibiotic Use and Carbapenem ResistanceA.baumannii,Nosocomial Ioslates,NTUH,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究,Lepper PM
29、,et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:2920-2925.,在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。铜绿假单胞菌绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐药呈显著相关。,结论：,指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统-应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应-使不良反应发生率降至最低,1、Classen DC,Pestotnik SL,Evans RS,et al:Adverse drug eve
30、nts in hospitalized patients.Excess length of stay,extra costs,and attributable mortality.JAMA 1997;277:301-3064.2、Evans RS,Classen DC,Pestotnik SL,et al:Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support.Arch Intern Med 1994;154:878-88493,优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy,68,Thank you for your attention!,
