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1、1,肿 瘤 免 疫 治 疗,2,3,肿瘤免疫治疗,肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。,4,肿瘤免疫治疗研究的历史背景：1891年:纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格(Steve Rosenberg)
2、团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。1985年：生物治疗概念的提出,5,Steven Rosenberg says his30-year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last,6,2010年 Dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。,7,8,How can we harness the immune respons
3、e?,APC recruits T cells able to recognise tumour antigens,T,T,Th,CTL recognise and destroy other tumour cells,Th cells educate other T/B cells,B,Ab/ADCC/cytokine attack,9,10,被动免疫治疗,单克隆抗体抗肿瘤作用机制：,11,Antibody-based immunotherapy,12,主动免疫治疗,疫苗策略-：多肽/蛋白质疫苗 核酸疫苗 DC疫苗细胞治疗：肿瘤特异性 CTL 肿瘤诱导的APC,13,Complete reg
4、ression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2.Regression is ongoing seven years later,Rosenberg(2001)Nature,411;381-4,14,Effectiveness of multiple antigen vaccines,Patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase/gp100/MART vaccine,15,16,17,1
5、7,转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗,18,18,白细胞素介-2(IL-2),1.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒性？,19,19,IL-2 600,000 or720,000 IU/kg 静滴15 分钟，q8h，共14 次 休息6-9 天后，继续同样治疗,J Clin Oncol 1999;17:21052116,20,20,21,21,22,22,ORR:16%CR:6%4%获得持久完全缓解.1998年，IL-2 被 FDA 批准治疗转移性黑色素瘤。,23,23,IFN-a,85 例晚期黑色素瘤病人随机 IL-2 4.5 X 10 6U/m2+IFN-alpha 3 X
6、106 U/m2 对比IL-2 4.5 X 10 6U/m2PR:5%vs 10%receiving IL-2 alone vs IL-2/IFN-alpha(P=.30).IL-2(10.2 months)vs IL-2/IFN-alpha(9.7 months).,J Clin Oncol 1993;11:19691977.,24,24,25,25,In summary,IFN-a improves response rates but not OS and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melano
7、ma.,26,26,Anti-CTL-A4(anti-CD152),ipilimumab(MDX-010)tremelimumab(CP-675,206),27,27,28,28,Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma,N Engl J Med 2010,29,29,30,30,31,31,Ipilimumab+Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma,32,32,33,33,34,34,Mar.25,2011 The U
8、.S.Food and Drug Administration(FDA)announced today its approval of a new treatment for advanced melanoma.-ipilimumab,35,2008年，Naomi N.Hunder9单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性 CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3 和MART-1的免疫反应。,
9、36,Chimeric Antigen Receptor(CAR)-Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy,37,肺癌免疫治疗系列临床研究介绍,38,过继免疫治疗,1.特异性细胞过继免疫治疗 一项随机对照临床研究（n=113）TIL联合rIL-2 治疗IIa，IIIa及IIIb NSCLC 3年生存率明显提高（p0.05),mOS(22.4m vs 14.1m),Cancer.1996,78:244251,39,40,41,42,43,44,45,抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期NSCLC的临床活性与安全性：CA209-003,Gettinge
10、r S,et al.2012 ESMO Abstract 1237PD.,*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538,46,CA209-003：研究背景,PD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续,Gettinger S,et al.2012 ESMO Abstract 1237PD.,Ribas et al.NEJM 2012;366:2517-2519.,47,CA209-003研究背景 抗-PD1抗体的I期临床研究,T
11、opalian et al,NEJM 2012;366;2443-2454.,48,49,50,51,52,53,anti-CD152 单抗,ipilimumab(MDX-010),54,55,Phase II trial of ipilimumab(IPI)and paclitaxel/carboplatin(P/C)in first-line stage IIIb/IV non-small cell lung cancer(NSCLC).,IPI+P/C P/C OS CON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)Median mo 11.01 11.56 9.99 p value
12、 0.429 0.104,J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 7531),56,肺癌疫苗,蛋白疫苗：a.MAGE-A3 蛋白疫苗 30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每周一次计次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访个月，复发率明显降低（30.3vs 41.7%),J Clin Oncol(Meeting Abstracts)2007;25:7554.,57,58,59,60,MAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A
13、3癌症免疫疗法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个MAGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体,61,EGF 疫苗：50 例IIIb期及 30例IV期患者接受疫苗治疗，结果年龄小于岁较大于岁的明显延
14、长（15 m vs 7.4m,p0.001),62,2.肽疫苗：a.Mucin-1 疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25 疫苗II期随机，对照研究（n=171）,J Clin Oncol 2005;23:66746681,63,64,65,66,67,68,69,初步分析1239例患者，中位年龄61岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别为0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25组略有优势。在同步放化疗亚组（806例）分析中，L
15、-BLP25组中位OS优于安慰剂组（30.8个月对24.6个月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却劣于安慰剂组（19.4个月对24.6个月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示，L-BLP25在期NSCLC中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。,70,b.hTERT 肽疫苗 GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II 期临床研究（n
16、=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs 4.1月）。,JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007，25（19）：2728-2734,71,72,3.肿瘤细胞疫苗：a.TGF-2反义基因修饰的同种异基因瘤苗（Lucanix）Phase II Study of Belagenpumatucel-L,a Transforming Growth Factor Beta-2 Antisense Gene-Modified Allogeneic
17、Tumor Cell Vaccine in NonSmall-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 2006;24:47214730,73,74,75,Phase III Lucanix Vaccine Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)Following Front-line Chemotherapy,Description：Purpose:This randomized phase III trial is studying vaccine therapy to see how well it w
18、orks compared with a placebo as maintenance therapy in treating subjects with stage III or stage IV non-small cell lung cancer,76,b.GM-CSF 基因修饰的肿瘤瘤苗 GVAX：一项II期研究结果（n=43，早期10例，晚期33例）：GVAX可延长晚期及早期NSCLC患者生存期。,77,Survival in a Randomized Phase III Trial in Patients With Limited Disease(LD)Small Cell Lung Cancer Vaccinated With Adjuvant BEC2 and BCGBec2 is an anti-idiotypic antibody that mimics GD3,J Clin Oncol(2005)23:6854-64.,78,79,80,谢 谢！,主动特异性免疫治疗将成为防治肿瘤复发和转移的主要手段之一。癌症治疗新时代的曙光已经初露!,
