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1、化疗引起恶心呕吐的治疗,化疗的毒副作用,化疗最共同的毒副作用是骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道恶心呕吐，脱发。其他则视药物的不同而有所不同。,恶心呕吐的发生率及病人的感受,化疗的病人有70%-80%要经历恶心呕吐的反应（根据Jenns和Morran的统计）放疗的病人有50%-90%(视不同的部位而不同）要经历这种反应。病人对不良反应的顺次：Joss的研究分别为呕吐，恶心，脱发，将要进行的治疗和治疗的时间。Coates 83年的研究发现恶心呕吐分别为第一二位，Griffin 93年的研究恶心第一位，呕吐为第五位。,Ref:Joss RA et al.Eur J Cancer.1990;26(Sup
2、pl1):s2 Coates A et al.Eur J Clin Oncol 1983;19:203.Griffin AM et al.Ann Oncol1996;7:189.,恶心呕吐的类型,急性期：化疗以后24小时内发生的恶心，呕吐。此期常程度重，持时短，常开始于静脉给药1-2h-多为化疗药致5-HT的释放由迷走N传入呕吐中枢所致。延迟期：化疗24小时以后发生的恶心，呕吐，多在24-72h.也可发生在第4-5天。程度较急性期轻，持时较长-机理不清，可能和化疗药物残存的代谢物及直接损伤胃肠粘膜有关。前驱性呕吐：（条件反应）有化疗史-多和脑皮质反射有关，药物多无效。,化疗所致呕吐的模式,0,
3、1,2,3,4,5,呕吐强度,5-HT3敏感期,时间(天),急性期,延迟期,5-HT,类固醇敏感期,促动力药敏感期胃肠道动力异常,细胞破坏产生物质,药物以外的影响因素-1,年龄：年纪轻的比年纪大的反应程度重，并由于更容易引发椎体外系的反应，使多巴胺受体抑制剂的使用受到限制。酒精摄入：每天100g者反应小。可能和受体不敏感有关。52例接受高剂量顺铂，经抗吐药治疗后，喝酒者CR为93%，其他CR为61%.性别：一般认为女性比男性重，在一组高剂量顺铂的研究组中，男/女CR分别为49%和29%.,药物以外的影响因素-2,焦虑情绪认为化疗一定有非常大的反应一般状况差病人化疗前进食和大量睡眠的病人怀孕期有
4、严重呕吐历史者晕动症等,与化疗无关的恶心，呕吐反应,胃肠梗阻肝脏转移中枢神经系统的转移麻醉止痛药的使用,化疗引起的恶心呕吐的后果,营养状况的降低生活质量的下降治疗信心的打击治疗的依从性下降，影响疗效,致吐药的致吐程度和发生频率,Ref:Hesketh et al:Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy.J Clin Oncol 15:103,1997,Level Frequency%Agent 90 Cisplatin50mg/m2 CTX1500mg/m2 60-90 Cisplatin5
5、0mg/m2 CTX 750-1500mg/m2 Carboplatin Doxorubicin60mg/m2 30-60 CTX750mg/m2 Doxorubicin20-60mg/m2 Epirubicin90mg/m2 Ifosfamide 10-30 Docetaxel,Paclitaxel Gemcitabine Topotecan Methotrexate 50-250mg/m2 5Fu1000mg/m2 10 Bleomycin Vincristine Vinblastine,联合方案致吐水平的估计,1，1度水平的药不增加方案中的致吐作用2，每增加一个3或4度的药，方案的致吐程
6、度增加一档3，不管增加几个2度的药，方案的致吐程度均增加一档,Regimen Emetogenic level of Emetogenic level agents in regimen of regimenCMF 3+2+2 4CAF 3+3+2 5CBP/Pac 4+2 5COP 3+1+1 3,Hesketh PJ et al.Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy.J Clin Oncol 1997,15:103.,止吐药的类型,5-HT3拮抗剂多巴胺拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗组胺
7、类和抗胆碱类,5-HT3受体拮抗剂,Ondansetron,Granisetron,Tropisetron,Dola-setron，Ramosetron.作用机制-阻断5-HT3受体-止吐均具有平台效应-达到一定作用后，效应不再随剂量而增加均具有相同的疗效：对高致吐药的CR-50%-70%,中致吐药的CR-70%-80%24小时单次给药和多次给药一样有效口服生物利用度高,拮抗剂,平台效应Granisetron,Riviere et al.France Br J Cancer 1994;69(5):967-71157Cases Randomized Studied CR 2ug/kg 30.8%
8、High-dose Cisplatin 10ug/kg61.5%40ug/kg 67.9%,Ondansetron,Ruff P et al.South Africa Oncology 1994;51(3):243 496 CasesMulti-center double-blind randomized study CR 165 Ondan 8mg 59%Cisplatin50mg/m2 165 Ondan 32mg 51%169 Grani 3mg 56%No significant difference between any of the Treatment groups,5-HT3受
9、体拮抗剂-同效？,Mantovani G ItalyCancer 1996 mar 1;77(5):941-8117Patients 463 Cycles Randomized controlled Trial CR OND 24mg 73.3%Cisplatin GRA 3mg 72.1%80-100mg/m TRO 5mg 67.6%No significant differences except minor response,Granisetron-Ondansetron,Stewart A.UKOncology 1995;52(3):202-10 514 Cases Multi-ce
10、nter,double-blind,Randomized CR OND 8mg IV+8mg PO bid(5d)89%CTX OND 8mg PO+8mg PO bid(5d)86%Regi GRA 3mg IV 91%No different on first day but different on theFollowing day 2-5,临床试验Meta-analysis,Del Giglio et al:Cancer 2000 Dec 1:89(11)From 1990-1999 Randomized Trials Compare Granisetron to Ondansetro
11、n All 14 studies(6467cases)No differents(including acute nausea andVomiting,delayed nauses and vomiting duringHighly or moderately emetogenic chemotherapy),单次给药和多次给药,Seynaeve C Netherland Br J Cancer 1992;66(1):192-7 535Cases Randomized double-blind CR Ondan 8mg1mg/h infu 74%Cisplatin Ondan 32mg 78%
12、(50mg)Ondan 8mg 74%,临床试验（口服与静脉）,Fox-Geiman MP et al.Biol Blood Marrow Transplant 2001:7(11):596-603 CR Ondansetron PO 82%Granisetron PO 84%Ondansetron IV 81%,多巴胺受体拮抗剂,胃复安做用机制主要拮抗多巴胺受体，高剂量时也拮抗5-HT3受体药效似随剂量增加而增加主要副作用是椎体外系的反应-常规剂量0.2%,高剂量1-2mg/kg增至2%。苯海啦明（Benadryl）可拮抗用于高剂量顺铂的CR为20-38%,皮质激素类,地塞米松，甲基强的松龙
13、作用机制不清，可能和调节前列腺素的释放有关，也可能和降低血中的精氨酸水平有关单用对中度致吐药有效，和5-HT3受体拮抗剂合用能明显增加疗效。,其他类的止吐药,普鲁氯哌嗪Prochlorperazine劳拉西泮Lorazepam氟哌啶醇Haloperidol苯海拉明Benadryl 均具有镇静，抗焦虑的作用，不常用。有时用于前驱性恶吐或持续的恶心呕吐有作用,延迟性呕吐的处理,延迟性呕吐的第1,2天:地塞米松8mg Bid 加胃复安0.5mg/kg PO Qid延迟性呕吐的第3,4天:地塞米松4mg Bid注意事项:1,这种方案常推荐用于顺铂50mg/m或有阿霉素和环磷酰胺的化疗中2,如发生椎体外
14、系反应,可用苯海拉明治疗和预防3,口服5-HT3受体拮抗剂可替换胃复安,放疗的恶心呕吐的处理,引起的机理不清，但可能和化疗一样对化疗有效的药对放疗的恶心呕吐同样有效对TBI,由于恶心呕吐的发生率90%常需用5-HT3受体拮抗剂，而对于一般的放疗仅用胃复安等可以但对于一般的药无法控制的恶心呕吐可用口服5-HT3受体拮抗剂预防,临床研究,Spitzer TR et al.USJ Clin Oncol 1994;12(11):2432-8.Randomized double-blind 20 Cases RR 4days TBI OND 8mg PO 60%Placebo 0%口服5-HT3受体拮抗
15、剂能预防TBI引起的恶心呕吐,神经激动素受体拮抗剂,NK receptor antagonists:MK-869,CP 122721 Vofopitant(GR-205171),Ezlopitant(cj-11974),L-758298.五种Substance PNK1受体（迷走神经输入端 及呕吐中枢）呕吐有些已进入期临床,There is a clear unmet medical need fora therapy option that is safe,effective andProvides a higher quality of lifefor patients withAdvanced cancer.,
