第三篇医学科学研究设计 ppt课件.ppt

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1、第三篇 医学科学研究设计,暨南大学医学院医学统计学教研室林汉生,第三篇 医学科学研究设计,医学科学研究设计概述观察性研究设计实验研究设计临床试验研究设计,第二十七章 医学科学研究设计概述,医学科学研究的基本任务医学科学研究的特点医学科学研究的分类医学科学研究的研究方法医学科学研究的基本程序与步骤,第一节 医学科学研究的基本任务,医学研究的首要任务是创新联合国科教文组织把医学科研分为三类基础研究应用研究开发研究,按医学研究过程的不同阶段区分,基础研究：属于新理论和新知识的创造性活动（如伦琴1895年发现X线）应用基础研究：针对具体实际目的，主要为获得应用而进行的原理性新知识的独创性研究（X线数字

2、成像的原理）应用研究：应用基础研究中揭示的一般规律，针对诊断和治疗中的某个实际问题开展研究（如X线用于疾病的诊断和治疗）。开发研究：将基础研究和应用研究的成果转化为商品使用（X线的诊断和治疗设备）,第二节 医学科学研究的特点,伦理性：当以人体为研究对象时，很多研究只能被动地观察，而很少能主动干预。复杂性个体变异大主观干扰大,第三节 医学科学研究的分类,观察性研究：又称调查研究。仅对研究对象进行被动观察。实验性研究：以动物、标本或其他生物材料为研究对象优点是可以设计更严密缺点是动物对同一处理措施的反应既有共同性又有差异性临床试验研究：研究对象是病人。,第四节 医学科学研究的研究方法,比较：比较事

3、物之间的异同。分析：分析事物各部分之间的联系。归纳：从个别事实推演出一般的原理。演绎：从一般到个别的推理方法类比：若两类对象之间的某些属性相似，进而推断它们在其他方面的属性也相似。,比较与分析、归纳与演绎,1942 年,Terry 首次描述了波士顿患晶体后纤维增生症的6 例病例,以后在美国和西方国家均有该病发生的报道。经过大量的流行病学调查发现,病例中绝大多数儿童是早产、低体重儿,出生后吸入高浓度的氧,经济状况好。在普罗维登撕省医院却没有该病例,该医院收治的孕妇绝大多数是黑人,即使是早产儿,低体重儿也很少能吸入高浓度氧的,所以经过比较分析,儿童晶体后纤维组织增生症可能与吸入高浓度的氧有关,提出

4、了该病的病因假说。,类比,19561958 年间,在研究治疗血吸虫病时发现,对锑剂中毒导致植物神经紊乱伴发严重支气管痉挛的病例,经阿托品静脉注射得到治愈。儿科专家钱潮受到很大启示,联想到中毒性痢疾出现的呼吸困难综合征同锑剂中毒并发的支气管痉挛有很大相似之处,是否可以用阿托品治疗呢?这个设想就是用类比得到的。在1959 年,钱潮在一次会诊中看到1 例危重毒性痢疾的孩子,深度昏迷,呼吸极度困难,在没有其他有效措施的情况下,钱潮试用了大量阿托品进行抢救获得了成功。经过多年的探索,钱潮终于使中毒性痢疾的病死率由30%40%降到0.12%。,可见：,医学科研方法实际上就是综合运用各种逻辑推理和思维方法。

5、从一定意义上讲，逻辑思维能力是医学研究人员科学素养的重要标志。,第五节 医学科学研究的基本程序与步骤,选题：科学性、创新性、适用性、可行性课题切忌过大过于笼统。制定研究方案合理安排研究因素严格控制非处理因素正确估计样本含量收集资料数据整理与分析撰写研究报告,第二十八章 观察性研究设计,调查研究概况调查设计抽样调查的样本含量估计横断面研究病例对照研究队列研究,第一节 调查研究概况,调查研究的概念及其特点概念：指在没有任何干预措施的条件下，客观地观察和记录研究对象的现状及其相关特征。特点研究的对象及其相关因素是客观存在的不能用随机化分组来平衡混杂因素调查研究的分类从调查对象的范围分类：普查、抽样调

6、查、典型调查从抽取样本的方式：概率抽样调查、非概率抽样调查,第二节 调查设计,调查设计常用的抽样方法调查表的制定与考评常用调查方法调查的组织实施与质量控制,一、调查设计,调查计划整理与分析计划,（一）调查计划,明确调查目的和指标：把调查目的具体到指标确定观察对象和观察单位：调查总体的同质范围确定调查方法：普查？抽样调查？典型调查？搜集原始资料的方式：直接观察？采访法？确定调查项目和调查表制定调查的组织计划,艾滋病防治知识问卷,1.您的年龄：10-18岁 19-29岁 30-39岁 40-49岁 50-60岁 60岁以上 2.您的职业：学生 机关干部 工人 教师 公司职员 科技人员 其他3.您认

7、为艾滋病可以预防吗？（1）能（2）不能（3）不知道4.您认为艾滋病目前能治愈吗？（1）能（2）不能（3）不知道5.您认为下列哪些途径能传播艾滋病（多选题）：（1）握手（2）蚊虫叮咬（3）性接触（4）共用注射器静脉吸毒（5）输入未经艾滋病病毒检测的血液或血液制品（6）同桌吃饭（7）共用劳动工具、办公用品（8）母亲传给婴儿（9）共用游泳池、浴池（10）共用卧具（11）共用马桶圈（12）接吻、拥抱（13）共用剃须刀（14）咳嗽、打喷嚏6.您知道预防艾滋病的方法有哪些？（多选题）（1）避免蚊虫叮咬（2）不吸毒（3）减少不必要的输血和注射（4）感染的妇女不怀孕可防止后代感染（5）发生性行为时正确使用安全

8、套（6）及早治疗性病（7）无偿献血（8）尽量远离艾滋病病人，不与他们同桌吃饭（9）将艾滋病病人隔离起来，保护大家（10）不与艾滋病病毒感染者一起游泳（11）使用一次性医疗器械或经过严格消毒的医疗器械,（二）整理与分析计划,调查表的接收和核查：完整性和逻辑核查数据编码和录入设计数据整理表和数据分组数据汇总组织计划,二、常用的抽样方法,概率抽样方法（随机抽样）非概率抽样方法（非随机抽样）,（一）概率抽样方法,使总体中每一个个体都有已知的或可计算的概率被抽中。简单随机抽样（simple random sampling）系统抽样（systematic sampling)分层抽样(stratified

9、sampling)整群抽样(cluster sampling)多阶段抽样（multistage sampling）,1.单纯随机抽样,先将调查总体的全部观察单位编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。例1：从某班50名学生中随机抽取10名。抽签法随机数字表,随机数字表,从某班50名学生中随机抽取10名,方法：将50名学生从150编号查随机数字表 任意指定某行某列，如最后9行第1列，向右依次抄录随机数字10组，每组两个数字，依次抄录10个数字。只抄录0150范围内的数字（上张片的红色字为抽中的学生编号）。如后面的数字与前面相同，或数字不在150范围内，则跳过去，接着抄录,2

10、.系统抽样,先将总体的观察单位按某一顺序号等分为n个部分，再从第一部分随机抽取第k号观察单位，依次用相等间隔，从每一部分各抽一个观察单位组成样本。例：从某社区1000户（按门牌号顺序）居民中随机抽取100户进行卫生服务调查。抽样间隔：1000/100=10，先在110之间随机确定一个数字，比如7，于是从第7户开始，每隔10户抽取1户组成样本（将尾数是7的住户抽出）。,3.整群抽样,先将总体划分为k个“群”组（如班级），每个群包括若干观察单位；再随机抽取k个“群”，并将被抽取的各个群的全部观察单位组成样本。例：调查某小学的近视眼患病率。该校有6个年级，每个年级5个班，共30个班。整群抽取6个班进

11、行调查。,4.分层抽样,调查某小学的近视眼患病率，以班级为单位整群抽样，结果如何？先按影响观察值变异较大的某种特征，将总体分为若干类型或组别（层，如低年级，中年级，高年级），再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，合起来组成样本。,5.多阶段抽样,根据实际情况将整个抽样过程分为若干阶段来进行。分层整群抽样：将分层抽样和整群抽样结合起来。例：调查某小学的近视眼患病率 可先按年级分层（低、中、高），再从每层随机抽取若干班级，调查所抽取班级的全体学生。,各种抽样方法的抽样误差比较,n 一定时，抽样误差的大小一般是：整群抽样 大单纯随机抽样系统抽样 分层抽样 小,（二）非概率抽样,指总体中的每个个体被

12、抽中的概率是未知的和无法计算的。方便抽样目的性抽样,1.方便抽样 convenience sampling,指研究者根据现实情况，以自己方便的形式进行抽样。如对某医院就诊的病人进行调查、对晨练的老人进行调查，对在教室晚自习的学生进行调查，等这种方法代表性不好，但能节省时间和费用。,2.目的性抽样,文献中将“purposive sampling”翻译为目的性抽样、目的抽样和立意抽样。这种方法也被称为判断抽样（judgmental sampling）。目的性抽样是研究者根据研究目标和对情况的了解，主观选择调查对象的方法。目的性抽样的调查对象可以分为3种：选定能代表总体的群和个体；选定总体中的重点单

13、位；选择符合条件的观察单位。,你幸福吗？,2012央视在中秋、国庆双节前期，推出了走基层百姓心声特别调查节目“幸福是什么?”。央视走基层的记者们分赴各地采访了包括城市白领、乡村农民、科研专家、企业工人在内的几千名各行各业的工作者，而采访对象面对的都是同样的问题：你幸福吗?幸福是什么呢?采用的是何种抽样调查方法？可以计算出受访者被抽中的概率吗？,三、调查表的制定,调查表的制定原则调查表的内容提问的形式问题设计的一般原则调查表的制定步骤,（一）调查表的制定原则,必须按研究者提出的目的来设计避免出现无法分析或使处理过程复杂化的问题和答案。提问词得当，容易理解,（二）调查表的内容,标题封面信调查内容,

14、标题封面信与知情同意调查者的身份、调查目的、隐私保护,调查内容,封闭式答案设计：针对某一问题所有的可能性，同时提出两个或多个固定的答案。,文化程度接受教育的程度,职业的类别,多个问题具有相同的答案设计,开放式答案设计：不给固定答案,多选题的设计,完全不影密切影响,最不满意最满意,多选、答案选项封闭与开放,不要忘记谢谢！,“关注失智老人”，为“痴呆”正名问卷调查,9月21日是世界阿尔茨海默病日，阿尔茨海默病是导致痴呆的最主要病因，在中国被叫作“老年性痴呆”。有人认为“痴呆”一词让部分患者家属感到自卑和反感，甚至让一些患者因害怕受歧视而延误治疗，你觉得这种叫法会给患者及家属带来困扰吗？你愿意为“痴

15、呆”正名吗？,1.你对“老年痴呆症”有所了解吗？,对病因、症状等十分清楚 曾经接触过，大概知道 完全不了解（这是有关“知”、“信”、“行”方面的问卷调查）,2.你定期带父母去医院体检吗？,是的，老人的健康状况要及时关注 不是，他们身体很好，不需检查 想过，但时间、居住条件等不允许 其他,3.平时你是否注意自己的脑健康？,格外注意，防患于未然 毫不在意，现在还年轻 无法顾及，工作压力大,4.下列预防老年痴呆发生的措施你知道哪些？（可多选）,避免脑动脉硬化及脑血栓等疾病发生 注意智力训练，勤动脑，延缓大脑老化 加强精神调养，注意保持乐观情绪 维持人际关系，避免长期陷入忧郁状态 加强体育锻炼，尤其尽

16、量多活动手指 早睡早起，注意起居饮食规律,5.你认为怎样的环境更适合失智老人生活？,家庭，家人关爱精心、细腻 老人院，护工护理专业、科学 不清楚,6.对老年痴呆症及其患者社会普遍表现出的态度是？,非常关注，给予足够的重视和保障 有些忽略，应该给予更多的关爱 存在歧视，应该学会理解、宽容,7.你觉得以下关于老年性痴呆的哪种叫法更为合适？,老年痴呆症 失忆症 失智症 脑退化症 阿尔茨海默病 其他（点击留言）,8.远离失智、关爱老人，我们该怎样行动？（可多选）,增强健康观念，保健要坚持、要趁早 营造家庭温暖，如子女常陪老人聊天 丰富社区活动，加强老人的学习、锻炼 提高疾病认识，推广公益健康宣教活动

17、改善养老环境，提高老人院的整体水平 正确认识疾病，定期检查，发现及早治疗 其他,（三）提问的方式,封闭式和开放式直接性问题、间接性问题、假设性问题,封闭式和开放式,封闭式：针对某一问题所有的可能性，同时提出两个或多个固定的答案。优点是容易回答，拒答率低、汇总方便；缺点是被调查者容易随便选答，无法获得固定答案以外的信息。开放式：不给固定答案，如年龄：岁；年收入 元（答案较短，内容较固定）建议：。（答案较长，内容不太较固定）优点是可用于调查者不了解答案有哪些，或答案难于一一列举；缺点是容易离题，拒答率高，汇总不方便。,直接性问题、间接性问题、假设性问题,直接性问题：通过直接提问方式得到答案的问答题

18、。如“您的年龄”、“您的文化程度”，等间接性问题：不便直接询问的问答题（让被访者产生顾虑的问题），采用间接提问方式得到所需答案。如“您对未婚同居的态度”，“您对同性恋的态度”。假设性问题：通过假设方式向调查对象提问。“如果您可以选择，您愿意生育几个孩子？”,（四）封闭式问题的答案设计,无序分类性别：男 女职业：学生 机关干部 工人 教师 公司职员 科技人员 其他有序分类：同意 基本同意 无所谓 不太同意 绝不同意同意 无所谓 不同意您的年龄：10-18岁 19-29岁 30-39岁 40-49岁 50-60岁 60岁以上,（五）问题设计的一般原则,尽量避免术语：如禁食问题应适合全部调查对象，如

19、职业：学生 机关干部 工人 教师 公司职员 科技人员 其他调查项目的顺序安排：一般、易答问题在前；难答、开放和敏感问题在最后。,（六）调查表的制定步骤,提出内容纲要，确定调查项目确定每个调查项目的提问形式确定每个问题的回答选项安排调查项目的排列顺序设计调查表草案预调查修改定稿,四、常用问卷调查方法,自填问卷法他填问卷调查,五、调查的组织实施与质量控制,调查的组织实施调查的质量控制抽样误差的控制：主要在设计阶段（抽样方法、样本大小）。非抽样误差的控制：设计阶段：如总体同质范围的确定。调查阶段：如拒绝回答，失访，调查问卷冗长整理与分析阶段：编码、录入、汇总、计算等方面的错误。,第三节 抽样调查的样

20、本含量估计,目的：控制抽样误差 仅介绍单纯随机抽样的估计方法估计总体均数所需的样本含量估计总体率所需的样本含量,1.估计总体率所需的样本含量,为估计总体率为容许误差，即总体率的真实值与估计值之差。N是有限总体包含的单位数。,例28-1,为了解某地区妇女生育率的情况，根据已经掌握的资料，我国妇女现阶段峰值年龄生育率在0.3上下波动，若容许误差定为0.012，0.05，试按照单纯随机抽样，估计峰值年龄妇女样本含量。容许误差即绝对误差为0.012，相对误差为0.012/0.3=0.04=4%。如总体率为30%，则调查5603人，可估计总体率在28.8%31.2%范围内（0.3-0.012,0.3+0

21、.012，即0.288,0.312）。如相对误差为20%，则绝对误差为0.300.20=0.06。如总体率为30%，则调查224人，可估计总体率在24%36%范围内。该精度可以满足需要吗？,2.估计总体均数所需的样本含量,例28-2：某厂有职工5500人，拟采用单纯随机抽样随机抽样了解该厂职工白细胞数的平均水平，以便说明该厂条件是否对白细胞数有影响。希望控制误差不超过0.1109/L，若取0.05，问需调查多少人（根据以往资料，职工白细胞总数的标准差为0.95 109/L）？,第四节 横断面研究,也称为患病率调查在某人群中应用普查或抽样调查方法收集特定时间内人群有关疾病与健康状况的资料，以描述

22、疾病或健康状况在地区、时间和人群中的分布规律，以及观察某些因素与疾病之间的关联。横断面研究资料收集的主要手段是调查表,随机抽取的研究样本,疾病状态,暴露状态,图1 横断面研究设计模式,疾病状态,目标总体,研究总体,目标总体（target population）：是指根据样本的结论外推的总体人群。如“中国农村地区已婚妇女家庭暴力发生情况及其相关知识调查”一文中的目标总体就是“中国农村地区已婚妇女”。研究总体（study population）：是目标总体中的一个较小总体，或符合研究对象标准的人群。如研究总体选择“吉林省东辽县、安徽省巢湖市居巢区和重庆市铜梁县18岁及以上已婚妇女”。这个研究总体中

23、的个体均符合“中国农村地区已婚妇女”这个基本标准，同时要注意年龄构成、文化程度、经济状况等特征。样本：是从研究总体中抽取一部分有代表性的个体。如从上述研究总体中随机抽取“3398名18岁及以上已婚妇女”。,第五节 病例对照研究,是一种“由果推因”的回顾性研究。主要应用于探索疾病的危险因素和病因。特别适合研究罕见病及慢性病的发病因素。,第六节 队列研究,是一种“由因寻果”的前瞻性观察研究。主要应用于检验疾病的病因假设。,第二十九章 实验研究设计,实验研究与观察性研究的区别实验设计的基本要素实验设计的基本原则随机化分组方法样本含量估计方法常用实验设计方法,实验研究与观察性研究的区别,观察性研究：研

24、究者在没有任何干预措施的条件下对研究对象进行观察，并对观察结果进行描述和对比分析。如：低智与出生时窒息的关系。实验研究：研究者根据研究目的人为地对受试对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的效果。如：某抗癌新药对小白鼠肉瘤的作用。研究者能人为设置处理因素研究者随机分配指定试验单位接受何种处理因素的水平,医学科学研究设计,包括专业设计和统计设计专业设计：包括选题、建立假说、确定研究对象和技术方法等。统计设计：从统计学的角度考虑设计的科学性。包括：设计类型、对照类型、分配处理、估计样本含量、选定统计指标和统计方法，等。实验研究与临床试验研究的统计设计，本次课一并讨论，不同之处加以说明

25、。,第一节 实验设计的基本要素,例：普伐他汀对老年单纯收缩期高血压患者血压及左室肥厚的影响基本要素：实验单位 处理因素 实验效应,一、实验单位（受试对象）,根据研究目的确定的观察总体医学研究的实验单位分为：动物：种属、品系、窝别、性别、年龄，等标本或生物材料：如器官、组织、血清、细胞，等 根据研究对象的不同，分为：实验研究（Experimental study）：实验单位是动物（动物实验研究）、标本或生物材料临床试验（Clinical trial）：受试对象是病人,实验单位的选择,对处理因素敏感和反应稳定动物实验：对研究药物的反应与人接近的动物。应注意种属、品系、窝别、性别、年龄，等。临床试验

26、：应注意诊断明确、依从性好、同质性好（规定选入标准和排除标准）,纳入标准和排除标准,如研究某药对高血压患者的降压作用首先确定原发性高血压的诊断标准以及检查方法然后根据研究目的，规定纳入期原发性高血压患者，排除有心、肾、脑血管等脏器损害，以便集中观察该药对高血压病的降压效果。纳入标准和排除标准应当用条文明确规定成为书面形式在总结研究成果时也应说明本次研究的纳入和排除标准，以便他人引用时参考，并为今后的研究对比提供条件。,二、处理因素,处理因素：是根据研究目的施加给受试对象并产生效应的因素(如实验中给予的某种药物，实行某种手术)。非处理因素：是与处理因素同时出现，也能使受试对象产生效应的因素（如年

27、龄、性别、体重、辅助治疗，等）。,明确处理因素和非处理因素,例如，研究综合防治高血压病的效果，处理因素为药物治疗加体育锻炼及单纯药物治疗；合理调配饮食结构和其它的辅助治疗措施也能缓解症状，有助于康复，但这不是本次研究的处理因素,是非处理因素。研究者应采取各种措施，尽可能使某些非处理因素在所比较的各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用。,处理因素的种类,数量因素：因素水平的取值是定量的。如药物作用的剂量、时间，等。水平选取得密集或稀疏会怎样？质量因素：因素水平的取值是定性的。如药物的种类，处理方法的种类。,处理因素要标准化,处理因素在整个实验过程中保持不变。如在实验过程中实验药物的批号、剂量

28、应当一致，手术和操作的熟练程度也应当从始到终保持恒定。,3.实验效应,指处理因素作用于受试对象的反应和结果，它通过观察指标来表达。选择指标应注意：指标的种类：定量、定性和等级指标。首选定量指标。客观性：主观指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，易受心理因素影响；客观指标是借助仪器等手段进行测量来反映观察结果。,灵敏度：处理因素存在时，所选指标能够表现出的效应程度。特异度：指某处理因素不存在时，所选指标不显示处理效应的程度。,可操作性：易为人们接受（胸透胸片CT病理活检）准确度和精密度准确度：观察值与真值的接近程度。主要受系统误差影响；精密度：观察值与其平均值的接近程度。主要受随机误差影

29、响。,准确度和精密度,准确度（Accuracy，正确性）精密度（Precision，重复性）,第二节 实验设计的基本原则,对照原则随机化原则重复原则,一、对照的原则control,将受试对象随机分入实验组和对照组，对照组除处理因素不同外，非处理因素都应相同，以鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减少实验误差。,举例,例：为研究某种抗癌新药（溶解于生理盐水）对小白鼠移植性肉瘤的抑瘤效果，将20只移植性肉瘤小白鼠随机等分为实验组和对照组。实验组腹腔注射抗癌新药，对照组腹腔注射等量生理盐水。观察一定时间后，比较两组小白鼠移植性肉瘤的平均瘤重。,1.均衡性,指在设立对照时除给予处理因素不同外，其他对

30、实验效应有影响的因素（非处理因素）尽量均衡一致。如果是临床试验，非处理因素较多。组间的均衡性检验可用 t 检验和卡方检验，等。,2.随机对照与非随机对照试验,随机对照试验（randomized control trial,RCT）：是指采用同期对照且随机分组的试验。在以人作为观察对象的试验中，因伦理限制，不允许采用随机对照试验。,（1）随机对照试验（randomized control trial,RCT）：,是指采用同期对照且随机分组的试验。平行设计（parallel design）：是将符合研究设计要求的观察对象，随机分组为两组或多组，每个观察对象的试验起始时间与终止时间相等。配对设计（p

31、aired design）：是将符合研究设计要求的观察对象，在随机分组以前，先按其生物学属性配对。两个同质受试对象配成对子分别接受两种不同的处理同一受试对象分别接受两种不同的处理（如同一血液样品，或家兔的左、右眼分别接受两种不同处理）。,（2）非随机对照试验,在以人作为观察对象的试验中，因伦理限制，不允许采用随机对照试验。历史对照：用历史文献或潜在对照作为基线。潜在对照是以公认的事实作为对照，如艾滋病无一例完全治愈。前后对照：如治疗前后对比。准实验：试验组和对照组不能随机分配，如药品经批准上市后比较某药副作用的发生率，通过长期对服药者和非服药则副作用发生率的比较，可监测该药的安全性。,3.常用

32、的对照形式,空白对照实验对照标准对照安慰剂对照相互对照潜在对照（历史对照）,（1）空白对照blank control,定义：对照组不施加任何处理因素。应用：通常用于无损伤、无刺激的实验室研究、动物实验和临床试验。如可疑致癌物的动物实验研究（实验组：皮肤接触可疑致癌物；对照组：不给任何处理，以分析不接触该致癌物也发生癌症的影响），评价肺癌患者术前呼吸锻炼对减少术后并发症的效果（试验组患者术前做呼吸锻炼，对照组患者不做呼吸锻炼）。,（2）实验对照experimental control,定义：是指与实验组操作相同，但与处理效应无关的对照，通常用于有损伤、有刺激的动物实验。应用：实验组动物腹腔注射药

33、物（溶于生理盐水），对照组腹腔注射等量的生理盐水。对照组实施的是假干预，目的是保证实验组和对照组接受的损伤和刺激相同。,实验对照 举例,题目：腹主动脉结扎大鼠心肌胶原网络重塑的实验研究雄性Wistar大鼠体重150230克91只，随机分为4组，即（1）假手术组；（2）手术组；（3）苯那普利组；（4）安体舒通组。假手术组大鼠为游离腹主动脉后不结扎，其余3组行腹主动脉部分结扎术。药品溶于蒸馏水中，以灌胃法喂给大白鼠，假手术组则以蒸馏水灌胃。,（3）标准对照standard control,定义：对照组的干预采用公认的标准方式，主要用于临床试验。伦理上不允许在患者身上采用空白对照或安慰剂对照。应用：

34、临床研究中评价某种新药或疗法的疗效，常以常规疗法或公认为最有效的方法为对照。,（4）相互对照mutual control,定义：各试验组之间互为对照。例如，比较几种药物对某种疾病的疗效时，若研究目的是比较其疗效差别，可不必另设对照组，各试验组可以互为对照。,（5）安慰剂对照placebo,定义：对照组采用一种外形与实验药物一样，内容为毫无治疗作用的糖丸或淀粉，称安慰剂。外形相同是指形状、颜色、味觉都应相同。使用安慰剂有助于避免对照组病人产生与试验组病人不同的心理作用。临床试验应用前提：目前尚无比安慰剂更好的疗法，或在使用安慰剂后对该病预后无不利影响（或影响小），或可以在常规治疗的基础上添加新药

35、或安慰剂。,（6）潜在对照（历史对照）potential control(historical control),潜在对照：以公认的事实作为对照，如艾滋病无一例完全治愈。历史对照：以过去的研究结果作为对照。,4.实验性研究中对照组的设置必须具备,对等：除研究因素外，对照组具备与实验组对等的一切因素。同步：设立的对照组与实验组在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其他研究的资料作为本研究之对照。,二、随机化原则randomization,在实验分组时，每个受试对象均有相同的机会被分配到试验组和对照组。目的：

36、研究者在实验设计时，并不完全知道实验过程中的许多非实验因素，随机误差的干扰在所难免。采用随机化可抵消这些干扰因素的影响。,（三）重复的原则replication,是指处理组与对照组的受试者应具有一定数量。即要有一定的样本含量（sample size）。重复的作用估计实验误差降低实验误差例数过少：检验效能降低过多：人力物力浪费在保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的样本含量。,第三节 常用实验设计方法,完全随机设计配对设计随机区组设计析因设计自身前后比较的设计重复测量设计,一、完全随机设计 Completely random design,将受试对象随机分配到各个处理组或对照组中。当受试

37、对象的同质性较好时。,附表15 随机数字表（P723）,例：设有同性别、体重在一定范围内的健康家兔18只，试完全随机分为3组。,动物编号：按体重从小到大编号。随机数字：从随机数字表的任一行任一列开始，如第10行第1列开始，依次读取2位数作为一个随机数录入于编号下。序号：将随机数从小到大排序后得排序序号,如随机数相同则按先后顺序编号。预先规定：序号16者为A组，712为B组，13-18者为C组。,18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果,18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果,小动物身上的编号方法（体表颜料着色法）,一般对短期实验的白色动物，可用颜料涂搽被毛的方法标记。常用的涂染化学药品有：红

38、色：0.5%中性红或品红溶液；黄色：3%5%苦味酸溶液,左前腿上部为1，左腰部为2，左后腿为3，头部为4，背部为5，尾基部为6右侧从前至后依次为7、8、9。用黄色表示个位数，红色表示十位数。,二、配对设计 Paired design,是将受试对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个受试对象到不同的处理组。配对的因素是影响实验效应的主要非处理因素（如性别，年龄，病情，等）。当受试对象的同质性较差时。,例：试将10对受试者随机分入A、B两处理组,先将20名受试者配成10对（如按同性别、年龄3岁、病情接近）将受试者编号（1，2，3，4，.，19，20），编号1和2为第1对，3和4为第2对，19

39、和20为第10对。从随机数字表的任一行任一列开始，如第8行第1列开始，依次读取2位数作为一个随机数录入于编号下。在每个对子内将随机数按大小排序。各对子内序号为1的为A组，序号为2的为B组。,分配过程,分配结果,三、随机区组设计Randomized block design,它是配对设计的扩展，是将受试对象按一定条件组成配伍组，每个配伍组有3个及以上受试对象，再将每一配伍组的各受试者随机分配到各处理组中去。每个配伍组的例数等于处理组个数。,例：比较A、B、C三种方法治疗乙型脑炎的疗效，将受试者入院时间作为配伍因素，即入院时间相邻的3位患者作为一个区组，试分配处理。受试对象30名。,将30个受试对

40、象分成10个配伍组，即l一3号为第1配伍组，46号为第2配伍组，余类推，接受三种处理方式。查附表随机数字表，依次将随机数记录于各配伍组的编号下，按配伍组排序，序号即为该受试者应分入的处理组。,分配结果,30名受试对象分配的配伍组和处理组,四、析因设计Factorial design,将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行实验，可用于分析各因素间的交互作用比较各因素不同水平的平均效应因素间不同水平组合下的平均效应，寻找最佳组合。,两药治疗一月后病人红细胞 增加数（百万/mm3）,五、自身前后比较的设计,由于自身前后比较的前后差别是按时间顺序固定的。前后差别可能是观察前后条件改变造成

41、。只有在专业上有充分理由认为：除处理因素外，前后两次测量期间，所有影响测量结果的因素没有改变，才能用配对t检验分析比较处理前后的差异。否则，为了保证可比性，就需要设立平行对照。进行数据处理。如前后仅有两次观察结果，先计算每个受试者观察指标的前后差值d，保留正负号，再用成组t检验。但差值比较缺乏效度。,失眠患者服药前后的睡眠时间,六、重复测量设计,对同一试验单位的某一观察指标在不同时间多次观测。如对高血压患者治疗前与治疗后2，4，6，8周的心率进行多次测量。将试验结果的测量时间也作为一个分析因素。重复测量数据有一定的自相关性，可选用重复测量设计的方差分析。,例题：将20名药物依赖患者随机等分为两

42、组，分别用消瘾扶正胶囊和可乐定治疗，每个患者分别在治疗前，治疗后1天，2天，3天重复测量舒张压，实验结果如下。问哪种治疗方法舒张压的下降速度比较平缓？,七、用SPSS随机分组,用随机数字表或随机排列表对大样本资料进行随机分组的操作比较繁琐。用已经编辑好的SPSS程序进行该项操作则很方便。完全随机设计的分组方法随机区组设计的分组（或配对）方法,完全随机设计的分组方法,例19.1 将20个观察单位随机分为2组（或3组），每组例数相等（或不等）,在数据编辑窗口（Data Editor），通过菜单选择：File New Syntax，打开语句编辑窗口（Syntax Editor）；若已经建立程序，则通

43、过File Open Syntax打开。在语句编辑窗口，用键盘输入程序。也可在Word或其它文本编辑软件中编辑以下程序，然后通过复制将程序粘贴到该窗口。程序中的英文字母可不分大、小写。在语句编辑窗口，通过菜单选择：Run All运行程序，在数据编辑窗口产生完全随机分配结果。,随机区组设计的分组（或配对）方法,例19.2 将20个观察单位分成5个配伍组，即编号（number）14为第1配伍组，58为第2配伍组，余类推，接受A、B、C、D四种处理方式。,随机区组设计分组,配对设计,如果将40个观察单位按配对设计，则将第2行中的20改为40，第3行中的4改为2即可。,第四节 样本含量估计方法,样本含

44、量的意义决定样本含量的条件确定样本含量的应用范围常用的样本含量估计方法,一、确定样本含量的意义,估计样本含量时，应注意克服两种倾向：片面追求样本例数多：导致人力、物力和时间上的浪资，可能引入更多的混杂因素。即使能发现总体间的微小差异，但很可能没有实际意义。忽视足够的样本含量：使样本含量偏少，检验效能偏低，不能发现总体间存在的较大差异。,二、决定样本含量的条件,估计样本含量可以通过公式计算，也可通过查表，在确定要比较的总体后，都需事先确定：检验水准检验效能1总体标准差、总体率和总体均数的估计容许误差（两总体间的差值）,1.检验水准,即I型错误的概率（实际上H0成立，但拒绝了）：你愿意冒多大的风险

45、（），当你的实验结束时，本来没有差别的两种治疗却得出有差别的错误结论。,2.检验效能 1,为II型错误的概率（实际上H0不成立，但不拒绝）。如果两种治疗之间确有差别（），你现在有多大的把握能检验出来。1不宜低于0.75，一般设置为0.90。,3.总体标准差、总体率和总体均数的估计,根据经验、文献或预实验的样本值来估计。,4.容许误差,为12或12。假如两总体（如两种治疗）间确有差别（），差别多大才能被认为有意义，而又不至于错过这差别被发现的机会。,三、常用的估计样本含量的方法,配对比较两样本均数比较两样本率比较,1.配对比较,例29-3：用某药治疗矽肺患者，估计可增加矽肺排除量，其标准差为25

46、mg/L，若要求以=0.05，=0.10的概率，能辨别出尿矽排出量平均增加10mg/L，问需要多少例矽肺病人做试验。解：本例10，s25，/10/250.4=0.05（单侧）,=0.10（单侧），以查 t界值表，得u0.05=1.645，u0.10=1.28，代入公式需要55个病人进行正式临床试验。配对设计资料算得的n，为所需样本含量的对子数。,t 界值表,查表法,附表16（P725）样本均数与总体均数比较（或配对比较）。本例单侧=0.05,1=0.90，/=10/25=0.40，得n=55。结果同前。,2.两样本均数比较,例29-4 在作两种处理动物冠状静脉窦的血流量实验时，预实验得到A处理

47、使平均血流量增加1.8ml/min，B处理使平均血流量增加2.4ml/min，两种处理的标准差分别为0.8和1.0 ml/min（/0.6/1.00.6）。若要求以=0.05，=0.10的概率，得出两处理有差别的结论，需要多少实验动物？每组需要动物60只，两组共需120只。,查表法,附表17（P726）两样本均数所需样本例数本例双侧=0.05,1-=0.90，/0.6/10.6，得n=60。结果同前,3.两组样本率比较,例29-7 初步观察甲、乙两药对某种疾病的疗效，初步试验得甲药有效率为60，乙药有效率为85%。现拟进一步治疗试验，设=0.05,=0.10，问每组最少需要观察多少病例？（平方

48、根反正弦变换，角度单位为度）,查表法,直接查附表19两样本率比较所需要样本含量，单侧检验查附表19（1），双侧检验查附表19（2）。如果较小率大于50，则计算q=1-p，用q1，q2的较小者为较小率查表，|q1-q2|上例甲乙两药的有效率分别为60和85，=0.05,1=0.90q1=1-6040，q2=1-8515，85-6025查附表19（2），P730，得n=64，即每组64例。,第二十八章 临床试验研究设计,什么是临床试验临床试验的分期与设计步骤临床试验的评价,一、什么是临床试验,特点是：以人为试验对象对干预措施进行前瞻性的追踪研究整个试验过程易受多个因素影响，致使试验结果造成偏倚试验

49、病例需要一定时间的积累主要目的是：寻找有发展前景的新疗法或新药确定新疗法是否给人带来好处,二、临床试验的分期与设计步骤,新药的临床试验一般分为4期,期：在人身上进行新药研究的起始期，往往在数名志愿者者身上进行，必要时包括病人。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据期：通过盲法的随机对照试验，对新药的有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。期：是扩大的多中心临床试验。期：为上市后监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。一般在试生产后两年内进行。,临床试验的一般设计步骤,确定处理因素拟定观察指标确定试验对象及其数量纳入标准与排除标准依从性

50、样本含量确定临床试验的分组方法随机化分组分层随机分组和分段随机分组试验中的盲法选择适合的设计类型,三、双盲临床对照试验a randomized,double-blind clinical trial,单盲：临床试验中受试者不知道真实分组情况。双盲：临床试验中疗效评价者和受试者都不知道真实分组情况。疗效评价者包括参与疗效和安全性评价的医务人员、研究者、监视员、数据管理人员、统计分析人员都不知道治疗分配程序，并在整个试验过程中不知道病人接受的是何种处理（实验药或对照药），从而避免他们对试验结果的人为干扰。,双模拟？单模拟？,双模拟：一般指试验药和对照药都做成对方的样子，这样患者就分不清是那种药了，