无菌分装粉针工艺.PPT

《无菌分装粉针工艺.PPT》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌分装粉针工艺.PPT（69页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第四章 注射剂,一、水针剂二、大输液三、粉针剂,本章内容,无菌分装粉针剂内容,一、粉针剂工艺流程及区域划分二、粉针剂生产设备三、粉针剂生产车间工艺设计,一、粉针剂工艺流程及区域划分,粉针剂属于无菌分装注射剂，所需无菌分装的药品多数不耐热，不能采用灌装后灭菌，故生产过程必须是无菌操作。粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装轧盖、包装。无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分见下图。,冻干原料,分装原料,玻 璃 瓶,胶 塞,擦洗消毒,擦洗消毒,洗 瓶,酸碱处理,配 料,无菌过滤,检 查,干燥灭菌,饮用水洗,冻 干,灌 装,冷 却,纯 水 洗,加 塞,分 装,硅

2、 化,注射用水,干燥灭菌,轧 盖,目 检,轧 盖,灭 菌,局部100级,装 箱 入 库,装盒,贴签,封 蜡,工艺过程简述,（1）瓶塞的处理 玻璃瓶经过清洗或超声波清洗、纯水冲洗，最后一次用孔径022m微孔滤膜滤过的注射用水冲洗。在4h内灭菌和干燥，使玻璃瓶达到洁净、无菌、干燥、无热原。常见的干热灭菌条件是电烘箱于180加热1.5h；隧道式干热灭菌器于320加热5min以上。胶塞用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最后用注射用水漂洗。洗净的胶塞进行硅化，硅油应经180加热1.5h去除热原，处理后的胶塞在8h内灭菌。胶塞可采用纯蒸汽灭菌，在121灭菌40min，并在120烘干。灭菌后的瓶子和胶塞应在

3、100级层流下存放或存放在专用容器中。,（2）粉剂的充填及盖胶塞 采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构定量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥的洁净胶塞盖在瓶口上。此过程是在专用的分装机上完成。（3）轧封铝盖 在玻璃瓶装粉盖胶塞后，将铝盖严密地包封在瓶口上，保证瓶内的密封，防止药品受潮、变质。,（4）半成品检查 方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，胶塞是否盖好，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物等。（5）封蜡 正常粉针剂生产没有这个工序，天然橡胶塞密封性较差，加上受其他包装材料如玻璃瓶质量的影响，在轧封铝盖目检后增加一道在铝盖包边处进行封

4、蜡这一工序。,二、无菌分装粉针剂生产工艺设备,粉针剂生产设备联动线工艺流程图,粉针剂用抗生素玻璃瓶（西林瓶）目前由于制造方法不同有两种类型：一是管制抗生素玻璃瓶；一是模制抗生素玻璃瓶。这两种玻璃瓶都已列入国家标准。（1）管制抗生素玻璃瓶 管制瓶用于盛装一次性使用的粉针注射剂。其规格有3、7、10、25m1。规格尺寸见GB264190。,（2）模制抗生素瓶,模制瓶是用于盛装抗生素粉剂药物的玻璃瓶。模制抗生素瓶按形状分为A型、B型两种。A型瓶自5100ml共10种规格。B型瓶自512ml共3种规格。规格尺寸见规格尺寸见GB264090。,（一）西林瓶洗瓶机,1毛刷洗瓶机 通过设备上设置的毛刷，去除

5、瓶壁上的杂物，实现清洗目的。主要结构见右图。,1.输瓶转盘；2.旋转主盘；3.刷瓶机构；4.翻瓶轨道；5.机架；6.水气系统；7.机械传动系统；8.电气控制系统,31 2,7,2.超声波洗瓶机,超声波洗瓶就是瓶壁上的污物在空化的侵蚀、乳化、搅拌作用下，加之以适宜的温度、时间及清洗用水的作用下被清除干净，达到清洗的目的。超声波清洗具有效率高、质量好，特别能清洗盲孔狭缝中的污物，容易实现清洗过程自动化等优点。按适用清洗玻璃瓶规格分类，超声波洗瓶机分为单一型和综合型。按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类，超声波洗瓶机又分为水平传动型和行列式传动型。,（1）水平传动型超声波洗瓶机,被清洗玻璃瓶在传送过程中

6、处在水平面内运动。其结构一般是由送瓶机构、清洗装置、冲洗机构、出瓶机构、主传动系统、水气系统、床身及电气控制系统等部分组成。,CHXP 300超声波洗瓶机1.送瓶机构；2.冲洗机构；3.出瓶机构；4.床身；5.主传动系统；6.清洗装置；7.电气控制系统；8.水气系统,超声波洗瓶机洗瓶工艺过程,玻璃瓶瓶口向上通过网带连续地送入水槽中。喷淋头喷水充满玻璃瓶，超声波洗涤，瓶壁的污垢被清洗掉。通过输瓶螺杆和提升装置，小瓶被机械手夹持，机械手翻转使瓶口向下，喷针插入瓶内并与瓶同步运动，喷出循环水、注射用水将瓶的内外壁冲洗干净。瓶上的残留水再经洁净压缩空气初步吹干。机械手再翻转使瓶口向上，与出瓶机构接口时

7、，瓶子被拨瓶盘拨送至干燥灭菌。,（2）行列式传动型超声波洗瓶,被清洗玻璃瓶在传送过程中处在行列式传动的垂直和水平平面内运动。如下图所示为行列式超声波洗瓶机。,（二）西林瓶烘干设备,灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热原。灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是柜式，另一种是隧道式。,（1）柜式电热烘箱,柜式电热烘箱一般应用在小量粉针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥。主要由不锈钢板制成的保温箱体、电加热丝、托架（隔板）、风机、可调挡风板等组成。箱体前后开门，并有测温点、进风口和指示灯等,柜式电热烘箱,1.电机；2.风机；3.保温层；4.

8、风量调节板；5.托架；6.进风口；7.挡风板；8.电热丝；9.排风口；10.排风调节板；11.温度计,柜式电热烘箱工作原理,玻璃瓶放入底部有孔的方盘中。从烘箱后门送进烘箱，放置在托架上。通电启动风机并升温，当箱内温度升至180，保持1.5h，即完成了玻璃瓶的灭菌干燥。停止加热，风机继续运转对瓶进行冷却，当箱内温度降至比室温高1520时，烘箱停止工作，打开洁净室一侧的前门，出瓶，转入下道工序。,（2）隧道式灭菌干燥机,特点 A、从玻璃瓶输入、预热、加热灭菌干燥、冷却，至小瓶输出是连续进行的，自动化程度高。B、生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂的大批量生产。有红外线辐射加热式和净化热空气式两种。热

9、空气灭菌干燥机采用空气净化技术，用流动热空气对玻璃瓶进行干燥、灭菌和冷却，机内设置有高效空气过滤器可实现高洁净度，加热均匀，无低温死角，符合GMP要求，整个过程均在密封状态下进行，机内压力高于外界空气压力使外界空气不能侵入。,（三）粉针分装设备,粉剂分装机是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。粉剂分装机按其结构型式可分为气流分装机和螺杆分装机。,1.螺杆分装机,原理：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的。优点：具有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，但速度较慢。,螺杆分装头

10、,搅拌桨,粉斗,计量螺杆,落粉头,当计量螺杆转动时，即可将粉剂通过落粉头下部的开口定量地加到玻璃瓶中。为使粉剂加料均匀，料斗内还有一搅拌桨，连续反向旋转以疏松药粉。,图4-56 螺杆分装头（a）装置示意图；（b）计量螺杆剖面l.传动齿轮；2.单向离合器；3.支承座；4.搅拌叶；5.料斗；6.导料管；7.计量螺杆；8.送药嘴,装量调节系统,由主动链轮通过从动链轮带动装量调节系统进行螺杆转数的调节。由从动链轮带动偏心轮、连杆、扇形齿轮、单向离合器和伞齿轮使定量螺杆单向间歇旋转。分装量的大小可由调节螺钉来改变偏心轮上的偏心距来达到。,图4-56 螺杆计量的控制与调节机构1.调节螺丝；2.偏心轮；3.

11、曲柄；4.扇形齿轮；5.中间齿轮；6.单向离合器；7.螺杆轴；8.离合器套；9.制动滚珠；10.弹簧；11.离合器轴,2.气流分装机,气流分装原理就是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。气流分装的特点是在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦快，一般可达300400瓶/分钟，装量精度高，自动化程度高。现以AFG 320A气流分装机做一介绍。,AFG系列气流分装机,1.层流控制系;2.粉剂分装系统；3.压缩空气系统；4.电气控制系统；5.拨瓶转盘机构；6.盖胶塞机构；7.真空系统；8.玻璃瓶输送系统；9.床身及主传动系统；10.吸粉器,粉剂分装系统,主要由装粉

12、筒、搅粉斗、粉剂分装头、传动装置、升降机构等组成搅粉斗是将装粉筒落下的药粉保持疏松并压进粉剂分装头的定量分装孔中。,图4-57 粉剂分装系统示意图1.装粉筒；2.搅粉斗；3.粉剂分装头,真空,压缩空气,压缩空气,粉剂分装头,是气流分装机实现定量分装粉剂的主要构件。分装盘有八等分分布单排（或两排）直径一定的光滑圆孔，即分装孔。孔中有可调节的粉剂吸附隔离塞，通过调节隔离塞就可调节粉剂装量。分装头端部通过分配器使分装孔分别与真空或压缩空气相通，实现分装头在间歇回转中的吸粉和卸粉。,粉剂分装头1.分装头；2.压板；3.调塞嘴；4.真空管路；5.压缩空气管路；6.分配器；7.粉剂隔离塞；8.分装孔,粉剂

13、吸附隔离塞,有两种型式，一是活塞柱，一是吸粉柱；其头部滤粉部分可用烧结金属或细不锈钢纤维压制的隔离刷，外罩不锈钢丝网，如图所示。,烧结金属活塞柱,烧结金属吸粉柱,隔离刷吸粉柱,吸粉和出粉示意,粉剂分装时装药量的误差与下列因素有关,a.分装头旋转时的径向跳动使分装孔药面不平;b.分装头后端面跳动使真空、压缩空气泄漏、串通;c.分装头外圆表面粗糙而粘附药粉;d.分装孔内表面粗糙而粘附药粉;e.分装孔分度不准使药粉卸在瓶口外;f.分装孔不圆使得装粉时药粉被吸走;g.分装头内腔八边形与轴线不垂直造成气体泄漏;h.粉剂隔离塞过于疏松或过密;i.压缩空气压力不稳使得流量过大或过小;g.药粉的粒径、含水量、

14、流动性造成装量的变化。,盖胶塞机构,主要由供料漏斗、胶塞料斗、振荡器、垂直滑道、喂胶塞器、压胶塞头及其传动机构和升降机构组成。喂塞器主要功用是将垂直滑道送过来的胶塞通过移位推杆进行真空定位，送到压胶塞头的爪扣中。压胶塞头是压胶塞机构实现盖胶塞功能的重要部分。压头作用下将胶塞旋转地拧按在已装好药粉的瓶口上。,真空系统,真空有两个系统，一个用于装粉，一个用于盖塞。装粉真空系统由水环真空泵、真空安全阀、真空调节阀、真空管路以及进水管、水电磁阀、过滤器、排水管组成，为吸粉提供真空。盖塞真空系统由真空泵、调节阀、滤气器等组成，其作用是吸住胶塞定位和清除胶塞内腔上的污垢。,压缩空气系统,该系统由油水分离器

15、、调压阀、无菌过滤器、缓冲器、电磁阀、节流阀及管路组成。工作时，经过过滤、干燥的压缩空气再经无菌系统净化，分成三路：一路用于卸粉，另两路用于清理卸粉后的装粉孔。,局部净化系统,保证局部100级洁净度,气流分装机局部净化系统1.高效过滤器；2.风机；3.粗效过滤器,（四）轧盖机,根据铝盖收边成形的原理分为滚压式和卡口式。卡口式是利用分瓣的卡口模具将铝盖收口包封在瓶口上。滚压式成形是利用旋转的滚刀将铝盖滚压在瓶口上。,挂盖、轧盖原理图,轧盖装置,轧盖装置的结构型式有三刀滚压式和卡口式两种。其中三刀滚压式有瓶子不动和瓶子随动两种型式。瓶子不动、三刀滚压型 滚压刀头高速旋转、轧盖装置整体向下运动，压住

16、边套，盖住铝盖，露出铝盖边沿待收边的部分，轧盖装置继续下降，滚压刀头在沿压边套外壁下滑的同时，在高速旋转离心力作用下向心收拢滚压铝盖边沿使其收口。,三刀头轧盖装置 1.压紧弹簧；2.导杆；3.配重螺母；4.止退螺钉；5.刀头限定位置；6.刀头；7.螺塞；8.直杆；9.压套,瓶子随动、三刀滚压型,轧盖过程：扣上铝盖小瓶在拨瓶盘带动下进入到滚压刀下，压边套先压住铝盖。在转动中，滚压刀通过槽形凸轮下降并借助自转在弹簧力作用下，将铝盖收边轧封在小瓶口上。,卡口式轧盖装置,亦称开合式轧盖装置 轧盖过程是：扣上铝盖的小瓶由拨瓶盘送到轧盖装置下方间歇停止不动时；卡口模、卡口套向下运动（此时卡口模瓣呈张开状态

17、），卡口模先到达收口位置，卡口套继续向下，收拢卡口模瓣使其闭合，就将铝盖收边轧封在小瓶口上。,5.贴签机,TQ 400型高速贴签机 由玻璃瓶输送系统、供签系统、涂胶机构、打字机构、贴签机构、主传动系统、真空系统、床身和电气控制系统等组成。,整机功能可实现无瓶不吸签、供签，无签不打字、不涂胶液。工作过程中可预置两种速度下运行，高速用于贴签，低速用于调整。,TQ 400型高速贴签机 1.小瓶输送系统；2.涂胶机构；3.贴签机构；4.打字机构；5.供签机构；6.电气控制系统；7.真空系统；8.主传动系统,贴签过程,机器运转过程中，签盒中排列整齐的标签通过供签系统中的吸签头利用真空吸出；经过传签辊传入

18、打字机构打印批次号和生产日期或有效期字样；再传给贴签机构中的贴签辊，此时标签背面被涂上一层由涂胶机构中的涂胶头送来的胶液；标签由贴签辊带到与玻璃瓶接触后，由于玻璃瓶的滚动，标签粘贴在瓶身上，再经过抚平按牢，完成贴签过程。,玻璃瓶输送系统主要由输瓶链、瓶导轨、螺旋送瓶杆、拨瓶盘等组成。供签系统由签盒、吸签机构、传签辊等组成。贴签机构的贴签辊上有爪勾和真空吸孔以固定和传递标签。真空系统由真空泵、管路、电磁换向阀组成，为供签系统、打字机构、贴签机构固定标签提供吸附真空。,ELN2011型贴签机,主要适用7ml抗生素玻璃瓶。传签形式在结构上设置了一个转动圆盘机构，上面安装4个型式和动作一样的摆动传签头

19、，代替供签系统中的吸签机构和传签辊、打字辊、涂胶头。传签过程是：传签头先在涂胶辊上粘上胶，随着圆盘转到签盒部位粘上签，当转到打字工位，印字辊就将标记印在标签上，再转下去到与贴签辊相接，贴签辊通过爪勾和真空吸附将标签接过送至与瓶接触，把标签贴在瓶上。标签从签盒中粘出到传给贴签辊，标签始终粘在传签头上，省去了从吸签头把标签传给传签辊，传签辊再传给打字辊这两个交接环节，减少了传签失误率。,ELN2011型贴签机,1.玻璃瓶输送装置；2.挡瓶机构；3.送瓶螺杆；4.V形夹传动链；5.贴签辊；6.涂胶机构；7.签盒；8.床身；9.操纵箱；10.电气控制柜；11.转动圆盘机构；12.打印机构；13.主传动

20、系统,三、无菌分装粉针剂车间工艺设计,1粉针剂车间设计一般性要点(1)粉针剂的生产工序、洁净区域划分。(2)进出粉针剂车间人、物流如下图所示。,2粉针剂车间设计举例,原料,西林瓶,胶塞,消毒,洗 瓶,分 装,干燥灭菌,轧盖,贴签,铝盖,胶塞,存放,衣,标签,浇蝶,人流,物流,冻干制剂,1.定义 用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。,注射剂,可灭菌的注射剂：大输液、水针剂,不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂,一、概 述,2.特点,确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长期保存。药品复溶

21、性好。产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。产品剂量准确，外观优良。容易实现无菌操作。改善生产环境、避免有害粉尘。不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低。,冻干原料,玻 璃 瓶,胶 塞,擦洗消毒,洗 瓶,酸碱处理,配 料,无菌过滤,干燥灭菌,饮用水洗,冻干压塞,灌装加塞,冷 却,纯 水 洗,注射用水,干燥灭菌,目 检,轧 盖,灭 菌,局部100级,贴签包装,铝 盖,100000级,10000级,冷 却,无菌过滤,灌装加塞,冻干压塞,二 生产工艺及环境区域划分,三、冻干工艺,1.冻干流程 冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从

22、冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。,药物溶液,低温冻结,升华干燥,真空系统,冷冻机组,其流程如下。,2.冷冻干燥原理,原理用水的三相图说明：,A、降温、冷冻,B、抽真空、升华,低共熔点是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法。,E,F,G,图4-9 水的三相平衡图,3.冻干机,冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。,冷冻干燥机系统图1.干燥箱；2.冷热搁板；3.真空测头；4.分流阀；5.大蝶阀；6.凝结器；7.小蝶阀；8.真空馏头；9.鼓风机；10.罗茨真空泵11.旋片式真空泵；12.油路管；1

23、3.油水冷却管；14.制冷低压管路；15.油泵；16.冷冻机；17.油分离器18.热交换器；19.制冷高压管路；20.水冷凝器；21.干燥过滤器,冻干机,冻干箱,冷凝器,冷冻系统,真空系统,冷热交换,冻干箱,制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。冷凝器 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。冷冻系统 作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。真空系统 作用是使冻结的冰升华。冷热交换系统 作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。,冻干机操作参数,冻结温度：物质的低共熔点以下1020。水分捕集温度：操作压力的饱和温度以下。操作压

24、力：冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。加热温度：被干燥物的允许温度。,4.冷冻干燥工艺过程,包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。（1）预冻 预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。预冻温度。冷却速度。有速冻法和慢冻法。速冻法：速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；,慢冻法：,慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。,（2）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。,预冻,第一阶段干燥,第二阶段干燥,压力Pa,温度,时间,h,第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及

25、所需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导,冻干曲线图,第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。,一方面适当提高板温；,为防止制品破坏，干层不得超过允许温度。传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。第一阶段干燥终点判断：用“压力升法”。,预冻,第一阶段干燥,终点,第二阶段干燥,压力Pa,温度0C,时间,h,另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除。,（3）冻干终点判定,a.温度法判定干燥终点。b.压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点。,四、常出现的异常现象及处理方法,1.含水量偏高 装入容器液层过厚；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。2.喷瓶 预冻不好；升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。3产品外形不饱满或萎缩成团粒 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。,小 结,一、概 述 1.定义 2.特点 二、生产工艺及环境区域划分 三、冻干工艺 1.冻干流程 2.冷冻干燥原理 3.冻干机 4.冷冻干燥工艺过程（1）预冻（2）干燥阶段（3）冻干终点判定 四、常出现的异常现象及处理方法五、冻干车间布置,