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1、早发性HAP的诊治原则及新喹诺酮的治疗地位,几个概念,Hospital-acquired pneumonia(HAP)又称医院内肺炎（nosocomial pneumonia,NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。Ventilator-associated pneumonia(VAP)气管插管后4872小时发生的肺炎病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP 相同。Healthcare-associated pneumonia(HCAP)下列任何病人发生的肺炎过去的90天内因感染加重而紧急住院2 d居住于养老院
2、,或一些长期护理机构过去的30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口感染护理在医院或门诊进行血液透析治疗,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,HAP:早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：Early-onset HAP定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起Late-onset HAP定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,HAP流行病学,第二位常见的医院获得性感染（仅
3、次于尿路感染）HAP发病率在不同国家、地区和医院有较大的差异 国外：0.51%，其中机械通气患者的发病率比非 通气患者高出20倍 国内：1.33.4%占ICU所有感染的25%因此使用的抗菌药物占50%高罹患率和病死率：归因病死率达33-50%常为多重感染：G-杆菌为主 对抗菌药物的耐药使治疗困难,Chastre J,Fagon JY.Am J Respir Crit Care 2002;165:867Tablan OC,et al.MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36,发病机制,致病菌定植于上呼吸道，发生亚临床微小吸入（subclinical microaspi
4、ration）胃肠道定植菌也起一小部分作用其他可能机制：医源性窦道，血行传播的感染等（hematogenous spread of infection from distant sites）,主要机制,Aspiration（吸入）,Colonization（定植）,病原学特点,不同国家，不同地区，不同医院HAP病原谱经常存在差异，一般认为：早发性HAP致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。迟发性HAP的致病菌主要考虑耐药致病菌 包括革兰染色阴性杆菌(55-85%)、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐
5、药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，以及革兰染色阳性球菌(20-30%)，部分为MRSA。大多数HAP，特别是VAP，常由多种致病菌引起无论早发或迟发性VAP，如合并有危险诱发因素则其病原菌分布应同迟发HAP，同时尚要兼顾军团菌感染。,早期HAP,中期HAP,晚期HAP,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌,大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP天数,1 3 5 10 15 20,我国早发性HAP病原学特点,方法：在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾性调查 2001年1月至2003年12月间有呼吸道标本培养致病 菌阳性的HAP病例结果：早发性
6、HAP以肺炎克雷伯菌最常见(18.3%),肺炎链球菌(2.4%)和嗜血杆菌(4.3%)占有一定比例;晚发性HAP以铜绿假单胞菌(24.2%)和 MRSA(19.3%)为主,胡必杰,等.中华结核和呼吸杂志 2005，28，112,HAP临床诊断,胸部线检查显示新近出现的片状、斑片状浸润影或间质 性改变；肺实变体征和（或）湿性啰音；咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，出现脓性痰；发热；WBC10109/L或4109/L。以上诊断需要排除肺不张、肺水肿、心力衰竭、基础疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性。,ATS,Am J Respir C
7、rit Care Med 2005;171:388Helling TS,et al.Am J Surg 1996;171:570,缺点特异性差,HAP微生物学(侵袭性手段)诊断,定量培养域值:支气管镜防污染毛刷标本(103 CFU/ml)支气管肺泡灌洗液(104 CFU/ml)气管内吸引物(106 CFU/ml)优点抗菌药物使用更恰当和准确改善生存率,Baughman RP.Chest.2000;117:203SFagon JY,et al.Ann Intern Med 2000;132:621Cook D,et al.Chest.2000;117:195S,ATS-IDSA关于HAP治疗指南
8、的重要观点,最新指南将重点放在HAP、VAP和HCAP的流行病学、病原学和可修正的危险因素上。病原学回顾的重点放在MDR致病菌上提倡早期合理抗生素治疗，避免过度使用抗生素，根据培养结果和病人临床反应进行降阶梯治疗抗生素疗程限制在最短有效疗程内,Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388416,（一）可修正的危险因素,插管和机械通气优选非创伤性正压通气（NPPV）避免再次插管优选经口插管保持气囊压力20 mmHg经常吸引会厌下分泌物倾倒管路中污染的沉淀物,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,吸入、体位以及
9、营养半卧位(30-45)优选肠道内营养调节定植不推荐常规预防应激性出血、输血以及高血糖H2 拮抗剂或硫糖铝限制输液(Restricted transfusion trigger policy)强化胰岛素治疗,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,（一）可修正的危险因素,（二）HAP、VAP及HCAP出现MDR病原体的危险因素,既往90天内曾经使用过抗菌药物住院时间为5天或更长在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高存在HCAP相关危险因素 因感染在90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两天以上 家庭内输液治疗（含抗生素）30天
10、内有过持续透析 家庭外伤治疗 家庭成员有耐多药病原体感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗,ATS.Am J Respir Care Med 2005;171:388,（三）HAP抗生素治疗策略,HAP初始抗生素治疗的重要性：正确的初始经验性抗生素治疗能有效地降低患者的死亡率及 住院天数。不恰当的抗生素治疗与HAP及VAP死亡率密切相关。在明确感染病原菌之前进行初始适当和（或）有效的抗生素 治疗与症状的好转密切相关。不恰当初始治疗可导致耐药菌发生。,（三）HAP抗生素治疗策略,ATS-IDSA关于HAP初始治疗的建议和原则：初始迅速给予足量广谱经验性抗生素治疗，力图覆盖所有可能致病菌，包括革兰
11、阴性菌和阳性菌（包括MRSA），以提高首次用药的成功率。如果患者近期使用过抗生素，换用其他类抗生素。根据下呼吸道病原学报告和/或临床反应降阶梯治疗。对患者病情严重程度进行有效的评估以确定治疗方案。,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5 days)HAP或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,HAP初始经验性抗菌药物选择的流程图,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,怀疑HAP,VAP 或HCAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量)&显微镜检查,48-72 小时临床改善,降阶梯治疗，如果可能.治疗
12、7-8天和再评估,寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位,2&3天:培养结果&临床反应评估:(体温,WBC,胸部X线片,氧合，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）,是,无,除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治疗:ATS分组和当地微生物学资料,培养-,考虑停药,调整抗感染方案,寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位,培养+,培养+,培养-,策略,早发性HAP无MDR危险因素者初始经验治疗,可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌（抗菌药物敏感)肠杆菌属大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌,推荐抗菌药物头孢曲松 或左氧氟沙星,莫西沙
13、星,或环丙沙星 或氨苄西林/舒巴坦 或厄他培南,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,莫西沙星静脉/口服与头孢曲松静脉/头孢呋辛口服:治疗HAP疗效比较,研究设计：跨国，多中心，前瞻性，随机，非盲研究给药办法：莫西沙星静脉/口服 400mg，1次/天头孢曲松 静脉 2g，1次/天，后改为头孢呋辛 500 mg 2次/天疗程:7-14 天入选对象：轻-中度医院获得性肺炎，除外下列患者:APACHE II 20已知与非发酵菌感染(如铜绿假单孢菌，不动杆菌属，嗜麦芽窄食单胞菌)可能性增加的疾病状态：重症医院获得性肺炎(ATS 标准),败血症,结
14、构性肺病如支扩。主要终点：治疗后7-10天临床疗效,莫西沙星治疗HAP临床有效率高于对照组,有效率（%）,ITT人群95%CI(-9.7-14.9),PP人群95%CI(-9.816.0),治疗后7-10天的临床有效率,可能病原体铜绿假单孢菌ESBL(+)肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌,治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定)或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南)或哌拉西林-他唑巴坦环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 万古霉素新喹诺酮或新大环内酯,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,迟发性HAP有MDR危险因素者初始经验治疗,对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌）对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显抗菌谱广，可覆盖社区或院内呼吸道感染常见致病菌（包括典型及非典型病原体）充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率,Update of Practice Guidelines for the Management of CAP in Immunocompetent Adults IDSA guidelines 2003,指南推荐莫西沙星的理论依据,
