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1、晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展,非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的多中心协作研究,主要内容,概况晚期NSCLC一线化疗方案的选择晚期NSCLC一线化疗+靶向治疗晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗总结,Parkin DM，et al.CA Cancer J Clin.2005;55:74-108,病理评价分子诊断研究,EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与TKI治疗疗效之间相关。所以，EGFR突变可用于选择有效患者。K-ras在约15%-30%的 肺腺癌患者突变，并且与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患者抗EGFR单抗治疗有关，但与TKI治疗尚无明确关系。ALK(间变性淋巴瘤激酶）突变约占
2、5%的NSCLC患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患者。克唑替尼（crizotinib)缓解率达60%。,病理评价细支气管肺胞癌（BAC）,细支气管肺胞癌（BAC）由于其发病率升高，而且表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有较好的疗效，近年来受到重视。病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型BAC表达TTF-1、CK7，而不表达CK20。粘液型则有一种变异的免疫表型，表达CK20、CK7，而不表达TTF-1。严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯的
3、支气管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%，但大约20%NSCLC 的肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。,13 WCLC公布了最新的肺癌分期系统,肿瘤大小由3组增至5组：T1,7cm同一肺叶的卫星结节划为T3同侧肺不同肺叶由M1改为T4伴胸膜结节或恶性胸膜播散由T4改为M1M1a结节位于对侧肺；伴胸膜结节或恶性胸膜播散M1b远处转移,2009年国际肺癌研究协会（IASLC)第7版肺癌国际分期,预测性和预后性标记物,预后性提供治疗效果信息，与何种治疗无关,预测性提供治疗效果信息，与某种特定治疗有关,如：PS评分、性别、年龄、组织学类型、分期等,如：性别、种族、吸烟状态、ERCC1等基因突变、组织学
4、类型等,NSCLC一线个体化治疗策略,PS,性别,分期,种族,组织学,生物标记物,细胞毒药物:ERCC1;RRM1;BRCA1,靶向药物:1)EGFR mutation;Fish;EGFR copies;Kras2)Indications for Avastin,单核苷多态性,细胞通路的方法,基因组或蛋白组,预后性预测性药效学相关,晚期NSCLC:治疗目的?,Longer life延长总体生存 Better life改善症状延长TTP改善疾病控制率较低毒性*改善QoL*在二线治疗时尤其重要,晚期NSCLC一线化疗方案的选择,比较第三代新药的随机临床研究结果,CISCA(顺铂CIS vs.卡铂C
5、AR)荟萃分析:晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中比较顺铂和卡铂为基础化疗的独立患者数据的一项荟萃分析.9 项数据/2 968 患者,Meta-Analysis CISCA Cis+New Agent vs Carbo+New Agent,Ardizzoni et al.ASCO 2006,abstract 7011,晚期NSCLC 一线化疗（美国与日本）,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings:7006,Schiller et al.,2002,N Engl J Med 346(2),p.95,组织学类型在NSCLC个体化治疗中的地位,现在，组织学类型
6、不仅是病理学概念，更与药物的疗效和毒性有关组织学类型已成为一些化疗药物疗效的标志物,ECOG 1594的回顾性分析,WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.,三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS和PFS,三代化疗药物对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异,Cis/Pem vs Cis/Gem一线治疗NSCLC 不同组织学的疗效,Giorgio Vittorio Scagliotti,J Clin Oncol 2008,26:3543-3551.,JMDB东亚亚组不同组织学类型的OS(韩国与中国台湾),非鳞癌亚组,鳞癌亚组,Yang CH,et
7、al.J Thorac Oncol.2010;5(5):1-8,力比泰/顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21.2月,白蛋白结合型紫杉醇的生物学依据,白蛋白结合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/SPARC*的转胞吞途径进入肿瘤微环境，肿瘤内药物高浓度效果(Desai,2008)caveolin-1和SPARC在NSCLC中的过度表达与预后不良相关(YOO,2002;Chin 2005;Koukorakis,2003),*Gp60 白蛋白受体 Caveolin-1 窖蛋白 SPARC 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白,nab-P/C与P/C比较的期试验设计,初次化疗PS 0-1b/期NS
8、CLCN=1,050,1：1,白蛋白结合型紫杉：100mg/m2，第1、8、15天卡铂：AUC 6，第1天无预处理N=525,溶剂型紫杉醇：200mg/m2，第1天卡铂：AUC 6，第1天地塞米松+抗组胺药预处理N=525,分层因素：分期(b或 期)年龄(70或70)性别组织学(鳞状细胞非鳞状细胞)地理区域,每三周重复,Abstract#LBA 7511,ASCO2010,主要终点ORR-所有组织学类型,RR=1.31(1.082-1.593),33%,25%,缓解比例,独立放射学评价,Nab-P/C,P/C,P=0.005,Abstract#LBA 7511,ASCO2010,主要终点ORR
9、-组织学分层,41%,24%,缓解比例,Nab-P/C,P/C,26%,25%,独立放射学评价,n=228,n=221,n=292,n=310,P0.001,P=0.808,鳞癌,非鳞癌,Abstract#LBA 7511,ASCO2010,剂量强度和治疗周期,周期数未设定上限,Abstract#LBA 7511,ASCO2010,结论,在此期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇(33%vs 25%,P=0.005)白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24%(P0.001)白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，
10、较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多2010年底将进行无进展生存分析,Abstract#LBA 7511,ASCO2010,CCMO 2010,Cullen,晚期NSCLC一线治疗策略,nab-P/C？,Cesare Gridelli,Frances A.Shepherd.CHEST/128/2/AUGUST,2005,老年NSCLC一线治疗的亚组回顾性分析,IFCT-0501研究,Plenary SessionWeekly paclitaxel combined with monthly carboplatin vers
11、us single-agent therapy in patients age 70 to 89:IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)E.A.Quoix,et al.Phase III trial#2,27,研究设计,28,ASCO 2010 E.A.Quoix,et al.,Abstract#2,研究结果 PFS(ITT)OS(ITT),29,ASCO 2010 E.A.Quoix,et al.,Abstract#2,多变量生存分析(Cox模型),30,ASCO 2
12、010 E.A.Quoix,et al.,Abstract#2,IFCT-0501研究带来的启示,IFCT-0501研究中，70%的老年患者PS 0-1。因此，对于PS较好的老年晚期NSCLC患者，可考虑选择以卡铂为基础的三代化疗药物。该研究为体能状况好的老年NSCLC患者提供了联合化疗的循证医学证据。,31,依据ERCC1表达设计的药物对照研究（第一个III期试验),444例IV期NSCLC均有组织标本,ERCC1，M RNA 表达,1：2随机入组,对照组多西他赛顺铂,ERCC1检测,ERCC1低表达多西他赛顺铂,ERCC1高表达多西他赛/吉西他滨,有效率,结论：ERCC 1的检测可预测多西
13、他赛/顺铂的疗效,Cobo M.JCO,2007,25(19):2747Spain,P=0.02,MADeIT研究,研究设计：,IIIB or IV期NSCLC初治患者,通过实时、定量RT-PCR对ERCC1 mRNA表达进行分析,铂类耐药分析RRM1表达,铂类为基础治疗 分析RRM1表达,多西他赛60mg/m2+诺维本 45mg/m2 D 1,14 every 28 days,健择1250mg/m2 多西他赛 40mg/m2 D 1,8 every 21 days,卡铂 AUC5+多西他赛 75mg/m2 D 1 every 21 days,卡铂AUC5+健择 1250mg/m2D 1,8
14、every 21 days,ERCC1高表达,ERCC1低表达,RRM1高表达,RRM1低表达,RRM1高表达,RRM1低表达,首要终点:ORR次要终点:OS,PFS,Simon G,et al.,J Clin Oncol,2007;25(19):2741-46,MADeIT研究,研究结果：n=55,Simon G,et al.,J Clin Oncol,2007;25(19):2741-46,MADeIT研究,研究结果：,Simon G,et al.,J Clin Oncol,2007;25(19):2741-46,13.3月,6.6月,MADeIT研究,研究结论：基于RRM1和ERCC1的
15、表达，对NSCLC进行治疗决策是可行的，而且有望改善患者的预后。,Different Impact of Excision Repair Cross-Complementation Group 1 on Survival in Male and Female Patients With Inoperable NonSmall-Cell Lung Cancer Treated With Carboplatin and Gemcitabine,Holm,B.et al.J Clin Oncol;27:4254-4259 2009,Holm,B.et al.J Clin Oncol;27:4254-
16、4259 2009,Fig 1.(A)Kaplan-Meier overall survival curve for 163 carboplatin-treated patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)according to excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)expression and H-score higher than 0,12月vs 8.2月,P=0.02,11.8月vs7.9月,P=0.005,小结,本研究证实ERCC1可作为以铂类药物为基础化疗的预测指
17、标在男性，ERCC1阴性患者较阳性患者明显延长总生存,目前ASCO指南对分子标志物的推荐,2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC临床实践指南推荐D1：对晚期NSCLC患者，尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择治疗方案(包括RRM1在内的分子标记物)D2：基于获得更准确的组织学分类 或研究的目的，指南更新委员会支 持获得比常规细胞学检查标本更多 量的合理的组织学标本量,NSCLC一线化疗方案的选择相关因素,PS 评分 重要的参考病理组织学类型是目前NSCLC化疗方案选择的主要依据年龄不是主要影响因素、慎重 主要脏器功能需要仔细分析尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择化疗方案,晚期
18、NSCLC一线化疗+靶向治疗,单克隆抗体贝伐单抗西妥昔单抗,贝伐单抗的关键临床研究,*No crossover permitted;CP=carboplatin/paclitaxelCG=cisplatin/gemcitabine;PD=progression of disease,1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007,贝伐单抗的选择条件,ECOG4599研究的特定排除标准鳞癌为主的病理类型咯血(半茶勺以上)中枢神经系统转移出凝血异常或伴用抗凝治疗常规使用阿司匹林(325mg/日),N Engl J Med 2006;355:25
19、42-50,以上条件并非为了选择对贝伐单抗更敏感的患者，而是为了排除用药后可能产生严重毒副作用。,贝伐单抗联合化疗提高缓解率,CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine,1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007,贝伐单抗联合化疗的PFS,E45991,AVAiL2,1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007,CP=卡铂/紫杉醇CG=顺铂/吉西他滨;HR=hazard ratio,贝伐单抗联合化疗的生存疗效,但吉西他宾顺铂
20、联合贝伐单抗生存无显著延长,*:与安慰剂相比,Manegold et al 2008 ESMO,贝伐单抗在紫杉醇卡铂的基础上延长生存,生存期(月),OS概率,1.00.80.60.40.20,0612182430364248,Avastin+CP(n=300)CP(n=302),10.3,14.2,OS长达 14.2 个月死亡风险下降达 31%,Sandler,et al.JTO 2008,贝伐珠单抗为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益,ECOG4599腺癌亚组的OS为目前最长,ECOG4599 研究中老年患者分析,Suresh S.Ramalingam,et al.,20
21、08,JCO.vol(1).p60-65,overall survival,PFS,overall survival,PFS,ECOG4599 研究中老年患者分析,Suresh S.Ramalingam,et al.,2008,JCO.vol(1).p60-65,EGFR单抗联合含铂两药化疗：FLEX,Pirker R et al,Lancet 2009;373:152531,NSCLC湿性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表达,长春瑞滨顺铂+西妥昔单抗,长春瑞滨顺铂,化疗顺铂 80mg/m2,d1长春瑞滨 25(30)mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期,维持西妥昔单抗直到PD或出现不
22、可耐受毒性,西妥昔单抗起始剂量 400mg/m2随后每周 250mg/m2,主要终点OS,入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者,FLEX研究：总生存期,Pirker R et al,ASCO 2008.,HR:0.871(0.762-0.996)Log Rank:P=0.044,mOS:11.3m vs 10.1m,不同人种间的生存差异,高加索人群,亚裔仅占总体患者的10,亚裔人群,西妥昔单抗的标志物,但是其他时间点的皮疹未出现如此明确的预测效应生物学机制仍需进一步明确,OByrne et al 2009 ASCO,单克隆抗体的个体化治疗,贝伐单抗的患者选择是“避害”而不是“趋利
23、”在NSCLC中西妥昔单抗的生物标志物还不明确在未经特定选择的患者中，在一线含铂方案的基础上联合使用贝伐单抗或西妥昔单抗可延长患者生存，但延长的程度有限,抗IGF-1R单抗联合化疗未显著改善生存,胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游调控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。Jassem等报告了抗IGF-1R单抗figitumumab联合紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂一线治疗晚期NSCLC的随机、开放期临床研究结果。681例晚期NSCLC患者，按1:1的比例随机分入figitumumab联合紫杉醇/卡铂或紫
24、杉醇/卡铂治疗组。6个周期治疗的评价结果表明，加入figitumumab并未显著改善患者OS，甚至可能由于更多的不良反应反而缩短了总生存期。分子标志物分析显示，外周血游离IGF1基线水平1ng/ml患者的OS在联合治疗组有获益趋势（10.2个月7.0个月），但值得注意的该亚组分析的HR接近于1（HR=0.97），因此IGF11ng/ml是否可以作为figitumumab治疗的分子标志物还需要进一步的研究。,恩度组较安慰剂组进展的风险降低2.66 倍（RR2.66，P0.0000）恩度组TTP延长 2.7 月（6.3 月VS 3.6 月,，P0.0000）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005
25、；8:283-290,NP恩度治疗NSCLC的III期临床研究,治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长1个周期，风险降低约 40%（RR0.59，P0.0000）两组患者中位 生存期比较（14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月，P0.0000）,Overall Survival,恩度联合化疗 一线治疗NSCLC患者生存获益更多！,晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗,IPASS：研究设计,Yang CH,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.,IPASS:PFS与EGFR基因突变状态,Mok T et al.Anna
26、ls of Oncology 2008,19(S8):LBA2,IPASS：OS最终结果,Yang CH,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.,EGFR突变组间交互检验P=0.480,IPASS：OS最终结果,Yang CH,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.,EGFR FISH组间交互检验P=0.428；EGFR蛋白表达组间交互检验P=NC,IPASS：后续治疗情况,研究结论：成熟的OS数据没有显示吉非替尼与卡铂/紫杉醇在全组或各EGFR生物标记物阳性/阴性人群中有差异，可能与较
27、高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关,Yang CH,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.,OPTIMAL：研究设计,Zhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,OPTIMAL：主要终点PFS,Zhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8)
28、:viii1-viii12.LBA14.,OPTIMAL：PFS的亚组分析,Zhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,OPTIMAL：研究结论(1/2),OPTIMAL是第一项头对头比较厄洛替尼与含铂两药化疗一线治疗EGFR突变NSCLC的前瞻性研究厄洛替尼显示出明显优势，中位PFS13.1个月，HR=0.16(对比化疗)厄洛替尼的获益贯穿于所有组织学类型、吸烟状态、年龄、性别及疾病分期患者除皮疹外（绝大多数为轻、中度），
29、厄洛替尼组的严重毒性反应少于化疗组,Zhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,OPTIMAL：研究结论(2/2),无论何种EGFR突变，厄洛替尼均能获益，但19位外显子突变患者的PFS略长于L858R突变(p=0.0567)与其他报道相似，EGFR突变患者中其他基因突变的发生率罕见基线c-MET扩增状态不能预测厄洛替尼或化疗的疗效没有发现除EGFR突变外的足以影响患者治疗决策的其他基因,Zhou C,et al.Ann O
30、ncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.,西班牙研究：厄洛替尼一线单药治疗GFR突变患者,Sirera R et al,N Engl J Med 2009;361:958-67.,生存时间(月),汇总分析：EGFR基因突变人群中，EGFR-TKI与化疗疗效比较,Paz-Ares,et al.WCLC 2009;Rosell,et al.NEJM 2009;Mok,et al.NEJM 2009.,TORCH研究,Oral presentationIntern
31、ational multicenter randomized phase III study of first-line erlotinib(E)followed by second-line cisplatin plus gemcitabine(CG)versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer(aNSCLC)C.Gridelli,et al.Phase III trial 2010 ASCO,#7508,75,TORCH研究：一线健择/顺铂治疗组的OS优于一线厄洛替
32、尼组,中期评估时两组的OS 随访12.9月(至2010年5月)两组的OS,76,ASCO 2010 C.Gridelli,et al.,Abstract#7508,TORCH研究结论,对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼方案,77,ASCO 2010 C.Gridelli,et al.,Abstract#7508,TOPICAL研究,Oral presentationTOPICAL:Randomized phase III trial of erlotinib compared with placebo in chemotherap
33、y-naive patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)and unsuitable for first-line chemotherapyS.Lee,et al.Phase III trial 2010 ASCO,#7504,厄洛替尼组与安慰剂组OS PFS,79,ASCO 2010 S.Lee,et al.,Abstract#7504,不同性别亚组OS PFS,80,ASCO 2010 S.Lee,et al.,Abstract#7504,EGFR野生型不同性别亚组的PFS,81,ASCO 2010 S.Lee,et
34、al.,Abstract#7504,TOPICAL研究结论,总体而言，厄洛替尼联合最佳支持治疗可延长PFS，但不能延长OS厄洛替尼联合最佳支持治疗可延长女性患者的OS和PFS厄洛替尼联合最佳支持治疗可延长腺癌患者的PFS，该获益主要来自于女性患者厄洛替尼联合最佳支持治疗可延长EGFR野生型女性患者的PFS,82,ASCO 2010 S.Lee,et al.,Abstract#7504,EGFR突变阳性是一线TKI治疗的先决条件,“Platinum-doublet therapy”was added as an option for second-line therapy with a cate
35、gory 2B designation if the patient received erlotinib as first-line therapy,Association of ERCC1 Expressionwith EGFR Mutation(N=1,207),EGFR Mt is associated with low ERCC1 expression.The relationship of EGFR Mt and ERCC1 is retained when adjusted for histologic subtypeOnly four EGFR Mt were detected
36、 in SCCA(1xL858R,3x E19Deletion)These data support the concept of enhanced platinum efficacy in patients with EGFR mutant tumors,Gandara ASCO 2010,EGFR突变患者一线EGFR-TKI治疗后以铂类为基础的解救化疗具有较高的有效率。,总结,目前化疗仍然是未加选择NSCLC一线治疗的主要手段一线化疗联合靶向治疗可明显提高生存EGFR突变阳性患者可一线选择TKI应重视老年患者的治疗病理组织学类型是目前NSCLC化疗方案选择的主要依据尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择化疗方案,
