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1、,WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training Notes,Workup of Org.Reaction 有机反应的后处理,March-28-2008,For Internal Use Only,CONFIDENTIAL,主要内容,后处理的目的和评价标准 后处理的常规方法 常见特殊试剂的淬灭及处理 不同溶剂反应的处理 萃取操作 酸碱化处理 产物是氨基酸类的处理 易燃易爆或剧毒品的后处理 后处理常见问题的解决技巧,后处理的目的和评价标准,目的,分离提纯得到纯的产品,评价标准,产品是否最大限度的保质保量得到 原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最
2、大限度的得到 回收利用 后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化 三废量是否达到最小,后处理的常规方法,反应混合物,过滤旋干溶剂,淬灭萃取,蒸馏（常压减压水蒸气）,重结晶,色谱技术（TLCColumn）,吸附干燥,Perfect Reaction,一般做完反应后，应该首先采用萃取的方法，先除去一部分杂质,常见特殊试剂的淬灭及处理,选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度;如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭;不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭;可能的话，后处理应在淬灭后尽快进行。,Notes:,在后
3、处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。,常见特殊试剂的淬灭及处理,DIBAL-H,LAH:LiAlH4,SP007，在-78 0C用3 M NaOH 淬灭，升温至室温后再用3 M NaOH洗涤,SP011，在 0 0C加水淬灭，再加 10%NaOH，然后过滤,处理难点：反应淬灭后，产生大量不溶于水的粘性铝化合物 常用淬灭剂：十水硫酸钠、乙酸乙酯乙醇、水,SP010，在 0 0C加水淬灭，再加 10%NaOH，然后过滤,LAH,常见特殊试剂的淬灭及处理,Lithium Aluminum Hydride(x g):1.用适量乙醚稀释后冷却到0 0C；2.慢慢加入x mL
4、水；3.加入x mL 15%氢氧化钠水溶液；4.再加入3x mL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。,DIBAL-H,Diisobutyl Aluminum Hydride(x mmol):1.用适量乙醚稀释后冷却到0 0C；2.慢慢加入0.04x mL水；3.加入0.04x mL 15%氢氧化钠水溶液；4.加入0.1x mL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。,常见特殊试剂的淬灭及处理,Grignard Reagent常用sat.NH4Cl或NaHCO3淬灭,SP49b,sat.NH4Cl
5、淬灭,Note:注意淬灭时的加料顺序,PPh3P=O,常见特殊试剂的淬灭及处理,SP005，酸碱化处理,SP015c，先脱Boc，再分离,极性相对较小的产物，可以将反应混合物悬浮于hexane/ether的混合溶剂中，通过非常短的硅胶柱过滤，用醚类作为洗脱剂。,常见特殊试剂的淬灭及处理,From Not Voodoo Website,不同溶剂反应的处理,Acetonitrile（乙腈）,THF/Dioxane,di-/trialkylamines/pyridine,Alcohols（醇）,DMF/DMSO,benzene/toluene/xylene,与水混溶，方便的话在后处理前预先除去,与水
6、及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去,与水混溶，安全的做法是,在进行水相后处理时先除去,大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去,不溶于水,可直接萃取或先除去,用稀盐酸洗涤，或用10%CuSO4水溶液洗涤,From Not Voodoo Website,萃取操作,萃取原理,萃取溶剂的选择,利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的,萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度而定，同时要易于和溶质分开，最好用低沸点溶剂。一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/51/
7、3，两者的总体 积不应超过分液漏斗总体积的2/3,在萃取时常常出现不分层和乳化的现象,萃取操作,How can we do?,长时间静置；加入适当的物质，使其密度差增大，对于水相，通常加入无机盐；因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pH往往能使其分层；因碱性而产生乳化，可加入少量酸破坏；因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤，过滤时在漏斗里铺上一层吸附剂(硅酸镁、氧化铝、硅胶)，则效果更好;因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量电解质如氯化钠等，利用盐析作用加以破坏;对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加入极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表
8、面张力。,萃取操作,用少量溶剂多次萃取,通常萃取的次数是三次,在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。,几种特殊的有机萃取溶剂,萃取操作,常用于萃取大极性物质的有机溶剂,n-BuOH(沸点117 0C,油泵旋蒸方可除去);DCM:MeOH(10:1);EtOAc:THF(10:1);CHCl3:i-PrOH(3:1).,EtOAc deosnt work;DCM/MeOH=10:1 works well,Questions:how to purify the product A,B and C：,酸碱化处理,具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离 子化合物
9、与母体化合物具有不同的物理化学性质。,酸碱化原理：,酸碱化处理,等电点-两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即为等电点。,产物是氨基酸类的处理,游离的氨基酸，可以调节pH到等电点，然后萃取或结晶。一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。,SP006,via 20%citric acid solution,产物是氨基酸类的处理,氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc,降低极性和水溶性后 再进行分离。,*SP004,CDI 副产物咪唑导致了分离的困难,常见危险废物的销毁方法,易燃易爆或剧毒品的后处理,易燃易爆或剧毒品的后处理,Example:1,
10、Example:2,SP005，倒入大量冰水中，EtOAc萃取,Example:3,SP009，倒入大量水中，产品析出,Example:4,SP052a，sat.Na2CO3淬灭,Et2O萃取,在30 0C,用sat.NaClO 处理水相,DP，倒入sat.Na2SO3,Et2OAc萃取,sat.NaHCO3洗涤,易燃易爆或剧毒品的后处理,催化氢化常用的催化剂（Raney Ni,Pd/C,Pd(OH)2等）,从高压釜抽取反应液时必须有两人在场;在快抽干时,提前解除真空,或立即加入相应的溶剂冲洗内壁,把遗留 催化剂全部抽走;抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂;事先准备一块湿布
11、或一杯水,起火星时用湿布捂或用水灭;用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃 圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。,危险性：干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧Raney Ni Pd/C Pd(OH)2,后处理要点:,固体产物呈油状物一般有以下几种情况:a）产物很不纯,有很多杂质；b）产物中含有溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂；c）产物熔点较低,又含有一些溶剂,熔程变大而不易结晶。,关于有机反应中油状物的处理,问题的解决方法一般有：a）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干；b）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干；c）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后
12、，再加入不良溶剂（要筛选），然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂，若还不析出，可冷却或用超声波超一下；d）用溶剂重结晶。,后处理常见问题的解决技巧,后处理常见问题的解决技巧,抽滤时滤饼很黏稠，过滤速度很慢，怎么办？,1.打碳层，或者硅藻土层；2.加助滤剂(硅胶、氧化铝、无水硫酸钠等);3.沉降法，放置一段时间，先滤上层清液；4.勤换滤纸；5.换用滤布;6.离心法。,如何除去过量的(Boc)2？,1.若产物极性较大，可用Hexane或乙醚萃取除去；2.加入少量N,N-二甲基丙二胺(或N,N-二甲基乙二胺)，待TLC检测过量的Boc2O(一般10:1,Rf0.6 左右，以碘显色)消失后，以1 M稀盐酸洗
13、涤(如果担心Boc的安全就用10的柠檬酸洗)。,Quiz,1.简单计算，淬灭剂水的用量是LAH摩尔数的多少倍，可使生成颗粒状沉淀的偏铝酸锂LiAlO2而便于过滤：a.)1;b.)2;C.)3;d.)4,3.下列有机溶剂中，哪种可用来除去绝大部分的Boron Compounds：a.)EtOAc;b.)MeOH;C.)EtOH;d.)CH3COCH3,2.萃取的次数，通常是几次：a.)1;b.)2;C.)3;d.)4,4.下列催化氢化催化剂中，燃烧危险性最高的是：a.)Raney Ni;b.)Pd(OH)2;C.)Pd/C,The EndThanks,Answer,1.)b;2.)c;3.)b;4.)a,
