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1、2023/8/17,1,第一章 药理学总论-绪言 重庆医科大学药理教研室 刘颖菊,一、药理学定义 研究药物机体相互作用规律及原理的一门基础学科二、药理学内容 1.药物效应动力学（pharmacodynamics）药物机体作用规律及原理。inc.药理作用、作用原理、不良反应、适应症,2023/8/17,2,2.药物代谢动力学（pharmacokinetics）机体药物处置规律及原理。inc.吸收、分布、代谢、排泄三、药理学任务1.临床用药指导 药与毒，药物滥用，药原性疾病。2.药品开发及基础研究四、研究方法 拿来主义，借用。in vitro，in vivo，ex vivo五、相关学科 微生物学、
2、免疫学、生理学、生物化学、药物化学,2023/8/17,3,六、分支学科 临床药理学、实验药理学，其他分科药理学。第二章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应 actioneffect 基本作用：改变靶器官功能 兴奋（excitation），抑制（inhibition）药物作用选择性（selectivity）：相对性。二、药物作用的结果1.治疗作用（效果）（therapeutic effect）：对因，对症。,2023/8/17,4,2.不良反应（adverse reaction）1）定义2）内容：副作用（side reaction）毒性反应（toxic reaction
3、）：急性、慢性、特殊毒性(carcinogenesis,teratogenesis and mutagenesis)。后遗效应（residual effect）停药反应（withdrawal reaction）变态反应（allergic reaction）特异质反应（idiosyncrasy）,2023/8/17,5,第二节 药物剂量与效应关系（量-效关系）一、表示法 图形。纵轴：效应；横轴：剂量（浓度）或其对数。二、类型 1.量反应量-效曲线 量反应：效应随剂量而增减2.质反应量-效曲线 质反应：全或无三、有关参数及意义1.效能（maximum efficacy，efficacy）和效价强度
4、（potency）2.半最大效应剂量或浓度（ED50或EC50）敏感点3.半数有效量（median effective dose，ED50）,2023/8/17,6,4.半数致死量（median lethal dose，LD50）5.治疗指数（therapeutic index，TI）LD50/ED506.可靠安全范围 LD1ED99或LD5ED95。第三节 药物的作用原理第四节 药物与受体一、受体（receptor）1.定义：对生物活性物质（配体）具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子2.特点：立体特异性、高效性、饱和性、可逆性、多样性、可调性。,2023/8/17,7,二、药物与受体相
5、互作用的学说（一）占领学说：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，效应强度与被占领受体数成正比，全部受体被占领时出现最大效应。储备受体(spare receptor)沉默受体(silent receptor)(二）速率学说：药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率（药物与受体碰撞的频率）。药物效应与其占有受体的速率成正比。（三）二态模型学说：受体构象分活化态（R*）和失活态（R），两者处于动态平衡，可相互转变。药物可与R*和R结合，选择性取决于亲和力。,2023/8/17,8,三、配体（ligand）1.激动剂（agonist）inc.full agonist：亲和力+内在活性p
6、artial agonist：亲和力+弱的内在活性Inverse agonist:与受体结合后引起受体构型向非激活态转变，引起与原来的激动药相反的生理效应2.拮抗剂（antagonist）：亲和力+无内在活性competitive：竞争性拮抗是可逆的，降低亲和力而不降低内在活性，量效曲线平行右移，最大效应不变。noncompetitive：与受体结合牢固，使亲和力和内在活性均降低，量效曲线右移，最大效应降低。,2023/8/17,9,四、药物-受体相互作用（占领学说）（一）核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比。（二）参数 E/Emax=DR/RT=D/KD+D 当E=1/2Emax时，K
7、D=D 意义：引起最大效应一半时所需的药物剂量。与A和R间亲和力成反比。pD2=-logKD（亲和力指数），与亲和力成正比。pA2：拮抗剂摩尔浓度的负对数值，在此浓度下，激动剂要产生原有效应，其浓度必须增大1倍。1.KD，2.pD2，3.pA2，4.affinity，5.intrinsic activity（），,2023/8/17,10,五、受体类型1.门控离子通道型受体：eg.N-R，GABA-R，NMDA-R，Gly-R2.G-蛋白偶联受体：多。DA-R，Adr-R，5-HT-R，M-R，阿片-R。3.具有酪氨酸激酶活性的受体：主要为一些生长因子受体，涉及核酸和蛋白质合成。4.细胞内受体
8、：eg.甾体激素受体，甲状腺素受体。5、其他：细胞因子受体、其他酶类受体六、第二信使1.cAMP；2.cGMP；3.肌醇磷脂（IP3，DAG）；4.Ca2+。,2023/8/17,11,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的转运（transport）一、定义二、方式1.被动转运（passive transport）1）特点：顺差、不耗能、无饱和和竞争抑制、不要载体、膜两侧浓度平衡时转运保持在动态稳定2）影响因素 药物方面（分子大小、脂溶性、极性）；转运环境方面（转运面积、血流、pH）；3）常见类型（简单扩散，simple diffusion）大多数药物属于此种转运方式,2023/8/17,12
9、,4）pH和pKa对药物转运影响分析 弱酸：pH-pKa=log（A-/HA）弱碱：pKa-pH=log（BH+/B）总：呈分子状态易转运。总：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。2.主动转运（active transport）少，eg.儿茶酚胺重摄取，肾小管分泌系统。特点：低高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。第二章 药物的体内过程一、吸收（absorption）1.定义。,2023/8/17,13,2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）给药途径。3.评价参数：1）首关消除（first pass elimination）；2）生物利用度（bioavailability）：定义：药物从给药部
10、位进入血循环的量和速度。表示法：F=（A/D）100%；F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）100%绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC）100%相对生物利用度二、分布（distribution）1.定义：,2023/8/17,14,2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）血浆蛋白：白蛋白（弱酸性药物）；1-酸性糖蛋白（弱碱性药物）；与蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。3）血脑屏障（blood brain barrier）；4）胎盘屏障3.评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0三 生物转化1 定义,2023/8/17,15,2 步骤：1）氧化
11、、还原、水解 2）结合3 肝药酶：特点：专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制四、排泄1 肾脏：主要排泄器官。肾小球过滤 肾小管分泌，酸化或碱化尿液可促进药物的排泄。2 胆汁：肝肠循环3 乳汁、胃、肺、汗液、唾液4 评价参数：血浆清除率 CL=keVd,2023/8/17,16,第三节 体内药量变化的时间过程,时量关系：C-t峰值浓度:Cmax达峰时间:TpeakAUC:AUCpo AUCim AUCivT 1/2,2023/8/17,17,第四节 药物消除动力学,dC/dt=-KeCn n=0 n=1一、一级动力学消除 恒比消除 大多数的药物按此方式消除 dc/dt=-KeC1
12、=-KeC 积分：Ct=C0e-Ket log Ct=log C0-Ke/2.303 t 当Ct=1/2C0,t1/2=0.693/Ke,2023/8/17,18,特点:1.log C-t 呈直线关系 2.T1/2 恒定 3.药物消除恒比 4.一次给药后经5个T1/2,体内药物基本消除干净 5.如间隔固定时间(恒时)、固定量(恒量)给药，经5个T1/2，可达到Css(稳态血药浓度).此时:给药速度=消除速度。每隔1个T1/2 给药，Cmax是Cmin的2倍。6.多次给药,增加剂量C增加,但不能缩短到达Css的时间,也不能按比例增加药物消除完毕的时间.,2023/8/17,19,二、零级动力学消
13、除 恒量消除 体内药量过大超过机体最大消除能力 dc/dt=-KeC0=-Ke 积分：Ct=C0-Ket 当Ct=1/2C0,t1/2=0.5C0/Ke t1/2 与浓度有关特点：1、C-t 直线2、t1/2 不定，随浓度变化3、药物恒量消除，体内药量超过机体最大处理能力4、多次给药无Css，血药浓度超比例升高。当药物浓度降低到一定程度时 一级动力学消除。三、连续恒速给药1、恒速 iv gtt：达Css，需经5个T1/2,且Css无明显的峰、谷浓度。,2023/8/17,20,如要迅速达到Css，可在第一个T1/2内将给药速度增加1.44倍。2、分次给药：间隔恒定时间，恒量给药时，如要快速达C
14、ss，首剂加倍。3、降低Cmax和Cmin之差：Po或分次注射给药时，在不影响达Css下，尽量缩短给药间隔时间，但在单位时间内给药总量恒定，则使峰谷浓度差距减小。4、达到Css后，改变滴注速度或剂量，需再经5个T1/2才能达到新的Css。,2023/8/17,21,四、房室模型 据药物在各器官中转运的速率不同而分。一室模型 二室模型：中央室 周边室 多数药物按二室模型转运。无房室方法,2023/8/17,22,2023/8/17,23,2023/8/17,24,2023/8/17,25,2023/8/17,26,2023/8/17,27,2023/8/17,28,2023/8/17,29,2023/8/17,30,2023/8/17,31,2023/8/17,32,
