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1、肾上腺素受体激动药,概述,肾上腺素受体激动药与肾上腺素受体结合,激动受体,产生肾上腺素样作用;此作用与兴奋交感神经的效应相似,又称拟交感药,第一节 构效关系与分类,基本结构:,儿茶酚胺的合成,儿茶酚胺的合成,构效关系:,1.儿茶酚核结构2.烷胺侧链3.氨基,分类:,1.受体激动药2.、受体激动药3.受体激动药,拟肾上腺素药Adrenergic drugs,Adrenomimetic agonists,Direct-acting,Indirect-acting,-R Agonists-R Agonists,DA-R Agonists,Releasers,Reuptake inhibitors,直
2、接作用于R Adrenaline(Adr)；Noradrenaline(NA);Isoprenaline(Iso),直接间接作用于R Ephedrine；Dopamine(DA),1-agonist 间羟胺（metaraminol）去氧肾上腺素（phenylephrine）甲氧胺（methoxamine）,2-Agonist clonidine 可乐定（降压药）1-agonist dobutamine 多巴酚丁胺（强心）2-agonist Salbutamol 沙丁胺醇(治哮喘),Relative selectivity of adrenoceptor agonists,Relative Re
3、ceptor Affinities,Alpha agonists 去氧肾上腺素，甲氧胺 1 2 可乐定 2 1,Mixed alpha and beta agonists去甲肾上腺素 1=2；12肾上腺素 1=2；1=2,Beta agonists多巴酚丁胺 12 异丙肾上腺素 1=2,Dopamine agonists多巴胺 D1=D2 2,1.Types of adrenoceptors and their actions,Type Tissue Actions,1,大多数血管平滑肌瞳孔辐射肌竖毛肌,收缩（血管阻力增加）收缩（扩瞳）收缩（毛发竖立）,2,肾上腺素和胆碱能神经末梢血小板某些血
4、管平滑肌脂肪组织胰岛B细胞,抑制递质释放促进聚集收缩抑制脂肪分解抑制胰岛素释放,心脏兴奋：心率传导 肾素释放,1,心脏近肾小球细胞,1.Types of adrenoceptors and their actions（continue）,Type Tissue Actions,2,呼吸道、子宫、血管平滑肌肝脏胰岛B细胞某些运动神经末梢,舒张促进糖原分解抑制胰岛素释放引起震颤,3,脂肪细胞,促进脂肪分解,D1,肾和其他内脏血管平滑肌,舒张（降低阻力）,D2,神经末梢,抑制腺苷酸环化酶,主要药物:,1.去甲肾上腺素2.肾上腺素3.异丙肾上腺素,药理作用,一.心脏,主要分布有1受体，兴奋时:收缩力加
5、强、心率加快、传导加速、心输出量增加、心肌兴奋性增高、代谢加快、耗氧量增多。,三种药物对1作用由强至弱顺序为：IspANA 对正位节律点兴奋作用：IspA 对异位节律点兴奋作用：AIsp，所以A易致异位节律。,二.血管,NA：血管收缩（受体兴奋）；对血管作用的强度为:皮肤粘膜内脏骨骼肌 冠脉扩张（照理兴奋应收缩，但由于代谢产物腺苷增加的影响，使其扩张），所以冠流增加,全部血管扩张（2兴奋）骨骼肌、冠状内脏皮肤、粘膜（几乎无影响）,Isp：,、兴奋。因为混合兴奋，所以影响很复杂 皮肤、粘膜、内脏血管收缩 脑、肺血管轻度收缩 骨骼肌血管、冠状动脉扩张,A:,对血管的收缩有双相性：先收缩，然后再扩张
6、。这是因为血管的、受体对A的敏感性不同造成的。2受体对低浓度的A更敏感，较大剂量时，作用较强，主要表现收缩反应。当大部分肾上腺素被消除后，敏感性较差的受体作用消失，而敏感性较高的2受体作用还可持续一定时间，所以表现扩张反应。,A:,三.血压,为心脏和血管双重作用的结果,四.支气管,2受体兴奋作用使支气管扩张；抑制肥大细胞释放致敏物质（2）三种药物作用强度为：IspANA（几无影响）,Isp缺点：（1）心脏兴奋易心悸；（2）不消除水肿；A特点：能兴奋上呼吸道受体，使支气管粘膜血管收缩，消除水肿,支气管,五.加速代谢,2受体兴奋：肝糖元分解增加，使血糖浓度升高；1受体兴奋：脂肪分解增加，使血FFA
7、（血中游离脂肪酸）浓度升高；基础代谢加快，细胞耗氧量增多。作用：A、IspNA,1 吸收：口服吸收差（肠道内破坏；收缩胃粘膜血管）A：皮下（慢、久 1h），肌肉（吸收较快、短30min），iv NA：皮下、肌肉均不吸收（组织坏死），所以iv Isp:舌下、气雾吸入吸收好，快，口服无效，也可iv。,药动学：,全身组织；不易过血脑屏障入脑，所以中枢副作用轻。A、NA被大部分肾上腺素能神经末梢主动摄取（摄取1神经摄取）；血浓度高时，非神经组织（血管、平滑肌）也可摄取（摄取2靶器官摄取）。Isp：整体动物内，极难进入神经元；离体则易入。,2 分布：,COMT、MAO代谢快，所以作用短，靠静脉滴注维持。
8、,3 消除：,临床应用,Isp、A（1）直接注入心室，提高自律性，使房室传导加快，恢复心跳；速效、强效；电击除颤。IspANA（三联针）：NA可对抗Isp引起的舒张压下降、冠流下降；所以加点受体兴奋剂，尤其是单用Isp时。,1 心跳骤停（cardiac arrest）的复苏抢救,Isp（治疗2、3度房室传导阻滞，一般采用舌下给药；对完全性房室传导阻滞，一般静滴）,2 窦性心动过缓、房室传导阻滞,抗休克的治疗原则是改善微循环和补充血容量 因为各期休克，病人情况不一，所以我们只能从药物作用的角度来看。,3 抗休克,NA：用于各种休克早期（目前去甲肾上腺素类血管收缩药在抗休克的治疗中已不占重要地位，
9、仅是暂时的措施，应避免长时间或大剂量用药，以免造成微循环障碍。）,注:,不适用于其它休克的理由 1.加重组织缺氧（代谢加快）2.引起心律失常（对心肌兴奋性太强，尤其在心肌较兴奋时）3.升压双相性（所以不如NA可靠）4.对肾血管收缩作用，能导致肾衰。,A：主要用于过敏性休克。,2扩血管，解除微血管痉挛；1兴奋心脏，使心输出量增加；应补充血容量。实践证明，效果并不好。主要原因在于：对骨骼肌血管扩张作用强，而对内脏血管扩张作用并不强，不如6542等效果好。,Isp：中毒性休克。,解痉、抑制致敏物质释放：IspA；消除粘膜水肿：AIsp；,4 支气管哮喘：,Isp：气雾吸入，舌下，起效快、维持1小时（
10、久用易产生耐受性）；控制症状好。A：皮下、肌肉，起效稍慢、维持久，油剂可维持78小时；维持疗效好。,5 其它：,局麻药A：可延长局麻药作用时间，减少局麻药吸收毒性；A：局部止血（鼻粘膜0.1%的纱布、棉球填塞）；胃出血，用NA止胃粘膜出血；低血压时，暂时性升压。,主要表现于心脏兴奋作用（1）和血管收缩作用（）。,不良反应：,1：（A、Isp）心悸（尤其剂量不当、滴注过速），心律失常；所以应控制剂量、浓度、时间。Isp反复长期喷雾可致死。：（NA为主）（1）局部组织缺血坏死滴注过浓、过多、溢出；（2）急性肾衰肾血管收缩、肾血流下降，导致少尿。所以应保持在25ml/h以上。,A：血压升高，头痛，老
11、人慎用，甲亢患者特别敏感；忌与洋地黄、锑剂、氟烷、氯仿等合用，能使毒性增高，产生心室颤动。NA：长期静滴后突停，可致血压骤降，所以渐停为宜。,其他同类药物,多巴胺（dopamine）,是去甲肾上腺素合成的前体，也是中枢神经系统某些部位的化学传递递质。多巴胺受体分布在冠状血管、肾、肠系膜，使血管扩张。也作用于、受体，作用远大于（主要1，而2很弱，对支气管不影响）。,较缓和，IspDANA；心率影响小,治疗量不引起心率变化；大剂量才使心率加快。所以较少引起心率失常和心悸。,作用特点：,1 心脏兴奋（1）：,其作用有选择性。在适宜剂量滴注:冠、脑、肾、肠血管-舒张（兴奋DA受体致，因为用受体阻断剂不
12、能阻断此效应，DA拮抗剂氟哌啶醇则可抑制此作用）。皮肤、粘膜血管-收缩（兴奋受体之故）。一般治疗量对血压没大影响。,2 血管：,尿量增多：扩肾血管，使肾血流量增加，使肾效球滤过率增大 直接作用于肾小球，使排钠增加。剂量过大，对肾血管也可产生收缩。,3 肾,1 抗休克对各型都有效，注意补足血容量；2 与利尿剂合用，解除急性肾衰。,临床应用:,麻黄碱（ephedrine）,作用机制:其作用主要靠释放储存的CA，再加上其本身的直接兴奋受体作用。作用于、受体。,作用特点:,1.可口服：因为稳定，口服后在肠道易吸收。2.皮下或肌注，吸收更快。3.作用较弱，温和而持久。（不为COMT代谢）,4.可通过血脑
13、屏障，有较强的中枢兴奋作用，可引起精神兴奋、不安和失眠，这点是本品治疗时的常见副作用。5.有快速耐受性：即在短期内反复应用，其作用会逐渐下降，而停药后几小时后又可慢慢恢复（递质储存下降所致）。,临床应用:,1.支气管哮喘：因为作用较弱，所以只用于预防和轻症。2.鼻粘膜充血引起的鼻塞。（呋麻滴鼻剂）,3.防治某些低血压：如防治腰椎麻醉引起的低血压。4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,间羟胺(阿拉明),特点:,1.性质稳定,主要作用于-R,对1-R作用较弱2.既直接激动NA-R，又可促进NA的释放,易产生快速耐受性3.不易被MAO破坏，故作用较持久，对心脏及肾血管作用弱，因此不易引起心率失常及少尿，故目前临床上作为NA的代用品,用于心源性、感染性及出血性休克，还用于手术后或脊椎麻醉后的休克。,阿拉明的应用,多巴酚丁胺 Dobutamine,对1-R的激动作用强于2-R：加强心肌收缩力时，并不明显加快心率。适用于短期治疗急性心肌梗死伴有的心力衰竭，中毒性休克伴有心肌收缩力减弱或心力衰竭。,沙丁胺醇 Salbutamol用于支气管哮喘,2受体激动药,
