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1、第22章 抗菌药物,主要内容基本概念抗菌药物的药动学作用机制和耐药性不良反应合理应用给药方案,第一节 概述,一、抗菌药物的发展历史二、未来挑战三、专用名词,抗感染药物（anti-infective agent）抗微生物药物（antimicrobial agent)抗生素（antibiotics)抗菌药物（antibacterial agent)化学治疗（chemotherapy）,化学治疗(chemotherapy,化疗),对病原微生物、寄生虫及癌细胞致疾病的药物治疗。化疗药物(chemotherapeutic drug)：防治病原体引起的感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤的药物。包括：抗微生物药
2、(antimicrobial drug)抗寄生虫药(antiparasitic drug)抗癌药(anticancer drug),抗菌药物（antimicrobial agent）,能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。抗生素（antibiotics）是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。,第二节 抗菌药物的药动学,一、抗菌药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄二、抗菌药物的体内过程对临床用药的指导意义,三、细菌药敏试验对临床用药的指导意义最低抑菌浓度(MIC)抗生素后效应(post antibiotic effect,PAE)指
3、细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素低于MIC或被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间(h)表示。评价抗菌药物和确定抗生素剂量和用药间隔时间的重要参数。,四、药物浓度的监测对临床用药的指导意义药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者，如氨基糖苷类和万古霉素类；肾功能减退时易发生毒性反应者，如磺胺甲噁唑、甲氧苄啶等；新生儿使用时易发生严重毒性反应者，如氯霉素；某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达到有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。,第三节 抗菌药物的作用机制和耐药性,一、抗菌药物的作用机制 1.抑制细胞壁的合成。2.影响胞质膜通透性。3.影响胞
4、质内生命物质的合成影响叶酸代谢；抑制核酸合成；抑制蛋白质合成。,抑制细菌细胞壁的合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 黏肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 黏肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,环丝氨酸,磷霉素,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,影响胞质膜通透性,氨基糖苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药,通过离子吸附作用 与G-菌胞质膜磷脂结合 与真菌胞质膜固醇类物质结合 抑制真菌胞质膜麦角固醇合成,影响叶酸代谢,谷氨酸 食物+二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸+对氨苯甲酸 一碳单位(PABA)核酸合成,磺胺砜类
5、对氨基水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,抑制核酸合成,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA,抑制细菌蛋白质合成,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,林可霉素类,大环内酯类,氨基糖苷类,氨基糖苷类,氨基糖苷类 影响蛋白质合成全过程四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,影响蛋白质合成,二、细菌耐药性(resistance),细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性降低甚至消失，致使药物疗效降低或无效。分天然耐药和获得耐药。天然耐药性：青霉素对G肠道杆菌无 获得耐药性：金黄
6、色葡萄球菌对青霉素耐药,1产生灭活酶（1）水解酶-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的内酰胺环。（2）钝化酶 催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基糖苷类耐药。,2.细菌细胞壁外膜通透性 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性耐药。（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变 如G 杆菌对氨基糖苷类耐药。（2）产生新的蛋白质堵塞孔道 如细菌对四环素耐药。,3.靶位改变 药物与靶位亲和力：如内酰胺类与PBPS结合靶位结构改变 a)耐甲氧西林的金葡菌产生PBPS（MRSA）；b)链霉素：P10蛋白改变；c)利福平：RNA多聚酶亚基的改变。,4.细菌代谢途
7、径的改变 代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA。5.主动外排。耐药性产生的原因：（1）滥用（2）局部用（3）剂量不足（4）单独用（5）长期应用,重要致病菌的主要耐药机制耐药金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌产酶株，因产生-内酰胺酶使青霉素水解失活，但对苯唑西林仍敏感；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，由于细菌产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2，而与-内酰胺类抗生素的亲和力降低，对所有-内酰胺类均耐药，但对万古霉素敏感；耐受性菌株，因菌株缺乏自溶酶而引起。,细菌耐药性的防治措施 1.合理使用抗菌药物应用抗菌药要有严格指征；足量用药、疗程要适当；治疗慢性病要联合用药；不要局部用药。2.防止医院
8、中耐药菌的交叉感染。3.加强药政管理。,第三节 抗菌药物的不良反应,一、毒性反应（一）肾（二）肝（三）血液系统（四）神经精神系统（五）胃肠道（六）其他,二、变态反应 三、二重感染 1.口腔感染 有白色念珠菌引起的鹅口疮。2.白色念珠菌肠炎。3.伪膜性肠炎。4.肺炎。5.败血症。,第四节 抗菌药物的合理应用,1.根据病原学检查结果，严格掌握适应证。2.熟悉药物的抗菌谱、药动学特点、适应证和不良反应。3.按照患者的生理、病理及免疫状态而合理用药。,第四节 抗菌药物的合理应用,4.抗菌药物在以下情况应严加控制或尽量避免:外科手术后的预防用药；皮肤和黏膜的局部用药；病毒感染和原因不明的发热者；联合使用
9、抗生素须有明确的指征。5.给药方案、剂量和疗程要合理。6.综合治疗在抗感染治疗中的重要性。,常用抗菌药物的合理应用,青霉素G 仍是许多感染（如感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、肺炎球菌、-溶血链球菌、梅毒、钩端螺旋体病、炭疽、气性坏疽等感染）的首选药物；如致病菌敏感，青霉素的抗菌活性超过其他大多数-内酰胺类。,常用抗菌药物的合理应用,头孢菌素除某些口服制剂外，一般不做首选药物，仅用于某些耐药菌引起的严重感染首选药物。氨基糖苷类由于具耳、肾毒性，仅用于严重的革兰阴性杆菌感染和感染性心内膜炎等，通常与-内酰胺类合用。,大环内酯类仅用于轻、中度皮肤组织感染、支原体感染、衣原体感染、呼吸道感染等，大剂
10、量对军团菌感染有效。四环素和氯霉素由于耐药菌逐年增长及新的抗菌药物的出现，适用范围明显缩小。氯霉素仅用于对其他抗生素无效的沙门菌属感染，厌氧菌感染和立克次体病。氟喹诺酮或磺胺类的复方SMZ 尿路感染、肠道感染宜首选，儿童应避免使用氟喹诺酮类。,抗菌药物的治疗性应用,葡萄球菌属：敏感葡萄球菌属所致的各种感染仍宜以青霉素为首选，对产青霉素酶的耐药株需选用耐青霉素酶的半合成青霉素如苯唑西林和第一、二代头孢菌素。甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌感染可依病情严重程度而采用万古霉素。,抗菌药物的治疗性应用,链球菌：首选青霉素，对青霉素过敏者可选用大环内酯类、林可霉素类。肠球菌：对氨苄西林、青霉素、大环内酯类敏
11、感，氨苄西林、青霉素与庆大霉素、链霉素合用时对大多数菌株具有协同杀菌作用；疗效不显著时可用万古霉素。肠球菌所致的尿路感染可依药敏结果单独选用氟喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星等）、氨苄西林。,抗菌药物的治疗性应用,奈瑟菌属：淋病目前仍主要选用青霉素治疗。对耐药菌可选用氧氟沙星、依诺沙星、头孢曲松。脑膜炎球菌对青霉素和氨苄西林高度敏感，治疗脑膜炎和败血症仍采用大剂量的青霉素。由于磺胺药SD能通过血脑屏障进入脑脊液达较高浓度，可与青霉素联合应用。,抗菌药物的治疗性应用,埃希菌属：药物的选用应以药敏结果为准，在未知药敏结果前可根据感染部位和严重程度用药，尿路和肠道轻度感染，可口服喹诺酮类药物，尿路和肠
12、道以外的中度感染可单用氨基糖苷类和依诺沙星、氧氟沙星等；严重感染（如化脓性胆管感染、腹膜炎、脑膜炎）则宜选用第三代头孢菌素静脉滴注给药。,克雷伯菌：肺炎杆菌引起的严重感染如败血症、脑膜炎、肺炎，在临床上多选用第三代头孢菌素和氨基糖苷类合用。对中轻度的尿路感染可选用庆大霉素、氟喹诺酮类。对多重耐药株应根据药敏结果选用头霉素类和碳青霉素类（亚胺培南）。,抗菌药物的治疗性应用,抗菌药物的治疗性应用,假单孢菌属：铜绿假单孢菌通常引起尿路感染、烧伤创口感染、败血症、肺部感染、脑膜炎等，严重感染者可选用第三代头孢菌素与氨基糖苷类合用；中轻度感染可选用阿米卡星、庆大霉素、哌拉西林等；尿路感染宜选用口服氟喹诺
13、酮类（诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星）。类杆菌属：类杆菌属除脆弱类杆菌外，均对青霉素高度敏感。脆弱类杆菌为肠道正常寄生厌氧菌，脆弱类杆菌常与需氧菌一起引起混合感染，对脆弱类杆菌所致的感染选用甲硝唑、克林霉素、哌拉西林等。,抗菌药物的预防应用,风湿热复发的预防：常用的药物为苄星青霉素，对青霉素过敏者可该给红霉素口服。流行性脑脊髓膜炎（流脑）的预防：磺胺药SD预防；如发现耐SD菌株，宜采用利福平，也可采用环丙沙星和头孢曲松。结核病的预防：异烟肼能有效预防结核病。流感杆菌感染的预防：可口服利福平。,手术视野有显著污染；手术范围大，时间长，污染机会大；异物植入手术，如人工心瓣移植；手术涉及重要器官，发生
14、感染将会造成严重后果，如肝移植术后；免疫缺陷者和高年龄者进行手术后。,外科手术后的预防用药,抗菌药的联合应用,意义：1疗效。2延迟或耐药菌出现。3扩大抗菌范围。4各抗菌药剂量。5各抗菌药不良反应。,联用抗菌药的结果,抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂，如青霉类、头孢菌素类。第II类：静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类。第类:速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类。第类:慢效抑制药，如磺胺类。,联合用（体外与动物试验）结果：,1+2：协同（增强）1+3：拮抗（可能）2+3：协同（增强或相加）1+4：协同,指征：,严重感染；混合感染；病原菌未明的感染；慢性感染；为了药物毒性反应（如两性霉
15、素B+氟胞嘧啶）。,抗菌药物的相互作用,直接理化作用；血清蛋白质结合位点的竞争和置换；药酶诱导剂和药酶抑制剂；肾小管和胆管分泌的竞争；在组织部位的相互作用。,药效评估 最小抑菌浓度；最小杀菌浓度；药-时曲线；药-时曲线下面积；胞内浓度；组织浓度；药物后效作用。,第五节 抗菌药物的给药方案,各种抗菌药物的PAE,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,肝肾功能损害时抗菌药的应用,肾功能损害：主要经肾排泄的药物*宜量和/或给药间隔时间；避免使用对肾有毒性的药物；万古霉素、氨基糖苷类、两性霉素B等。,肾功能不全时抗菌药的应用,肝功能慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等。早产儿、新生
16、儿：忌用氯霉素。,肝功能不全,抗菌药物在孕妇中的应用,孕妇的药物代谢动力学改变吸收 妊娠期胃酸分泌减少，肠胃排出速率减慢，口服药物吸收可减少，延迟并降低血药峰浓度，但生物利用度变化不大。分布 孕妇血浆容量增多，比孕前增加4050，血浆蛋白量减少，应根据情况适当增加药物剂量。,抗菌药物在孕妇中的应用,孕妇的药物代谢动力学改变消除 妊娠期间血容量和新陈代谢增加，肾血流量及肾小球滤过率、肌酐清除增加，使用主要经过肾排泄的药物的剂量宜根据情况略高于一般常用量。但有妊娠毒血症肾病变的患者，也可使药物的消除半衰期延长而使药物在体内聚积。代谢 妊娠期间由于生理变化肝负荷增加，应用某些药物易发生肝损害，妊娠期
17、应避免应用上述有肝毒性的抗菌药物。,抗菌药物对胎儿的影响 绝对禁忌的抗菌药物 四环素类、磺胺类药物、甲氧苄啶和乙胺嘧啶、氯霉素、灰黄霉素。有相对危险的抗菌药物 氨基糖苷类、甲硝唑和氟尿嘧啶、喹诺酮类药物、呋喃坦啶、呋喃唑酮、异烟肼、利福平、多黏菌素类、无味红霉素。妊娠期可以使用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类，大环内酯类（不包括无味红霉素）和林可霉素类及磷霉素等不易透过胎盘，亦无明显毒性和致畸作用，妊娠期必须使用时可以应用。,抗菌药物在乳妇中的应用,抗菌药物在乳汁中的浓度：抗菌药物乳汁浓度大于母体血清药物浓度50者有阿米卡星、氨苄西林、羧苄西林、克林霉素、红霉素、氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、异烟肼、甲氧西林、链霉素、磺胺、四环素、妥布霉素、甲氧苄啶。婴儿饮乳量：饮乳量大吸收药物相应较多。婴儿的清除能力：新生儿机体发育不全，对抗菌药物代谢和排泄功能差，易产生不良反应。药理作用：不同的抗菌药物有各自的药理作用，易自血转运到乳汁中去的药物，同时又易经乳儿肠道吸收的药物，易产生不良反应。,
