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1、高血压合理用药 最新要点讨论,顼志敏 Xu Zhimin 阜外心血管病医院 中国医学科学院 北京协和医学院,高血压新定义,高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的心血管综合征，可导 致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素,ASH，2005.5.16,VHPVascular diseaseHypertensionPrevention,降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件,降压达标,减少事件,根本 关键,目的 收益,1、高血压治疗四大目标,长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑血管疾病的发病和死亡循证
2、医学改善生活质量,血压目标 所有患者 140/90 140/90糖尿病/肾病 130/80(DM)130/80冠心病：130/80 mm Hg(2007年欧洲高血压指南)*老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)，老年收缩压可降至150 mm Hg以下,高血压患者的心血管风险分层,MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害,2007 欧洲高血压指南,降压治疗与心血管危险控制基本观点,临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。降压治疗的益处主要来自血压降低本身，也存在降压外作用（10-15%？）。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、药物的不利作用的影响。,2、
3、治疗策略（中国）几周内逐渐降血压至目标,更长/更短期间？推荐长效药物制剂，持续24小时、T/P50%，Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法,治疗策略 启动高血压的治疗条件,2005年高血压指南,检查病人、危险评估，进行临床判断,低危,观察数月，再决定治疗,中危,如病情允许，先观察血压及危险因素数周 由医生决定何时开始药物治疗,高危、很高危,立即药物治疗,所有患者均全程进行生活方式治疗,3、药物治疗战略理念,3-1用药模式：1）套餐模式：195060s2）席餐模式:197080s3）自助餐模式:1990
4、2000s,3-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利)ARB(沙坦)钙拮抗剂：CCB(地平等)利尿剂(噻嗪等)Beta阻滞剂：BB(洛尔等),ESC/ESH指南推荐联合,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。,实线代表推荐的组合,3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合:噻嗪类利尿剂与ACEI，噻嗪类利尿剂与ARB，钙拮抗剂与ACEI，钙拮抗剂与ARB，钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。,4 抗高血压主药的针对性：4-1强适应证（2003JNC 7）,利尿 BB
5、 ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂心衰 O MI后 O O O CAD高危 O ODM O慢性肾病 O O O O 预防脑卒中复发 O O O O,4-2、长效钙通道阻滞剂2007欧洲高血压指南没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。,中国高血压人群临床特点,中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料),Reynolds K,et al.J Hypertens 2003;21:1273,中国台湾地区人群高血压控制率(2003年抽样调查资料),CCB:中国人群使用最多的降压药种类,ims chpa
6、2007q2 mat,香港,大陆,台湾,钙拮抗剂治疗高血压的长处,Clive Rosendorff et al.Circulation.2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议-不同CCB差别很大,长效CCB进入指南的临床研究和循证证据,苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,PUBMED索引,文献数量,*,*,*,ESH/ESC高血压指南,*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipine git
7、s、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40处,8处,11处,苯磺酸氨氯地平研究,硝苯地平控释片研究,非洛地平缓释片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处,ESH/ESC高血压指南,苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择,IMS 2007 Q4 MAT,4-3、ACEI优先适应证：2007欧洲高血压指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和 代谢综合征等,4-4、ARB优先适应证：2007欧洲高血压指南1.老年
8、患者2.糖尿病3.肾功能不全4.脑卒中5.冠心病和心衰6.房颤7.代谢综合征,ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证,妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄,5、如何选择最佳联合方案:噻嗪类利尿剂与ACEI，噻嗪类利尿剂与ARB，钙拮抗剂与ACEI，钙拮抗剂与ARB，钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。,ACCOMPLISH研究结论（1）,在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg50%患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,
9、CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降 20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降 20%(p=0.007),氨氯地平/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率,Kenneth Jamerson et al.57th annual scientific session of ACC,至首发CV事件的时间(天),主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据2008年3月,ACCOMPLISH研究结论（2）,ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有
10、指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案 DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分,结果1：比雷米普利组，平均BP多降：在替米沙坦组0.9/0.6mmHg；2药合用组2.4/1.4mmHg.试验结束时,3组间主要复合终点相同(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).%:雷16.5；替16.7；合16.3.Risk ratio(95%CI):替vs雷1.01(0.941.09);合vs雷0.99(0.921.07);比雷米普利组，在替米沙坦组：咳嗽、血管性水肿较少，低血压症较多；在2药合用组：低血压症、晕厥、肾功不全及高血钾发生率较 高，而且需透析的风险有增加趋势.,ONTA
11、RGET2008ACC,结果2：比雷米普利组(11.8%)，全因死亡无差别：在替米沙坦组(11.6%)，Risk ratio(95%CI):0.98(0.901.07)2药合用组(12.5%)：1.07(0.981.16)比雷米普利组(7%)，心血管病死亡无差别：在替米沙坦组(7%)，Risk ratio(95%CI):1.00(0.891.12)2药合用组(7.3%)：1.04(0.931.17)比雷米普利组(10.2%)，肾功能受损：在替米沙坦组10.6%)，Risk ratio(95%CI):1.04(0.961.14)2药合用组(13.5%)：1.33(1.221.44),ONTARG
12、ET2008ACC,TRANSCEND研究结果,TRANSCEND 研究的主要医学结论,心血管事件高危患者在TRANSCEND 研究中接受到了比HOPE研究中更佳的背景治疗的保护，年事件发生率明显更低。因安慰剂对照组可以服用血管紧张素受体拮抗剂以外的降压药物，两组间的血压差别仅为4.2/2.2mmHg。替米沙坦使主要终点事件发生率下降8%(p=0.21,NS)。与对照组相比，替米沙坦使心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生率（HOPE主要终点）显著下降 13%(p=0.048)。对心血管保护程度与在ONTARGET 和 HOPE中的结果相似。与对照相比，替米沙坦没有更多减少因心力衰竭而住院的
13、情况发生。可能由于对照组已合用大量利尿药、受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。与对照组相比，替米沙坦使所有心血管原因入院率显著降低(894 vs 980;p=0.025)。替米沙坦耐受性好，坚持服用多(639 vs.705;p=0.055)。,35,20,332 例患者,2x2 析因设计，20,332 例50岁以上卒中患者,PRoFESS试验设计,Protocol Amendment 2-ASA was deleted from C+ASA due to MATCH results in May,2004:2027 subjects treated for a maximum of 8 months w
14、ith C+ASA,36,主要终点:复发卒中,*Covariates in Cox model are age,baseline ACE-inhibitor use,Modified Rankin,and baseline diabetes status.,10/05/2008,37,复发卒中-时间,*p-value for interaction=0.042,38,次要终点-时间,*p-value for interaction=0.004,39,分析,入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天。治疗尚未显效，不良事件发生率高(lag)。6个月后的明显获益与以往RAAS阻滞剂试验
15、的结果相一致。2.5年的试验时间可能过短。在安慰剂对照组不限制使用降压药物，两组间血压差 3.8/2.0mmHg，未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。需要进一步的试验：更长的试验时间和/或更显著的降压。,降压作用：85-90%降压外作用：15-10%降压外作用依赖降压作用降压疗效依赖：1）降压幅度、基线血压、危险程度、并发 症及合并症，降压对象等。2）合适的药物：品种、剂量、用法、时程、配伍，等。,降压达标是关键，全面防治为根本,关注血压高效达标,降压质量,降压的持久性,降压的平稳性,其他.,控制动脉系统血压,降压效果,6、如何高质量、高效率降压,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步
16、,非洛地平缓释片5mg,非洛地平缓释片5mg+低剂量的ACEI/受体阻滞剂,非洛地平缓释片10mg+低剂量的ACEI/受体阻滞剂,非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/受体阻滞剂,非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂,*,*,*,*,*如果未达到目标舒张压,HOT：降压治疗方案,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,90,85,80,DDBPmm Hg,mm Hg,0-5-10-15-20-25-30-35-40,90,85,80,DSBPmm Hg,mm Hg,全球病人亚洲病人,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0
17、001,p0.01,p0.0001,HOT:降压幅度,89%,97%,98%,舒张压(mmHg),97%,95%,97%,74%,80%,85%,83%,86%,86%,随访(月),HOT:舒张压达标率,0,44.26%,39.12%,12.2%,3.92%,0.5%,第一步+第二步=83.38%,HOT-CHINA随访10周时血压达标病人HOT方案五步法的比例,FEVER研究中国最大规模的高血压终点事件研究,研究入选了9711名具有高危心血管风险因素的高血压患者受试者随机分组接受非洛地平(康宝得维)5mg/天或安慰剂+氢氯噻嗪12.5mg/天治疗随访期：5年一级研究终点：脑卒中二级研究终点：
18、所有的心血管事件所有心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件癌症,FEVER研究设计,刘力生、张宇清等.Journal of Hypertension 2005.23:2157-2172.,FEVER研究结果(1),非洛地平+利尿剂组SBP/DBP比单用利尿剂组更加降低4/2mmHg,刘力生、张宇清等.Journal of Hypertension 2005.23:2157-2172.,FEVER研究结果(2),非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中发生率比单用利尿剂组进一步降低 27%,刘力生、张宇清等.Journal of Hypertension 2005.23:2157-2172.,FEVER研
19、究结果(3),非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心脏事件及全因死亡的发生率,刘力生、张宇清等.Journal of Hypertension 2005.23:2157-2172.,ESH/ESC指南对FEVER研究的评述,FEVER研究发现，即使在中度危险的高血压患者，与SBP降至轻微140mmHg相比，SBP降至140mmHg时也推荐进行抗高血压治疗自从FEVER研究显示，高血压患者随机接受活性药物治疗，其血压达到138.1/82.3mmHg，与安慰剂组（141.6/83.9mmHg）相比，可降低28%的卒中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于普通高血压人群推荐达到的目标血压140/
20、90mmHg，则具有直接数据的支持,2005年公布的中国非洛地平事件减少研究（FEVER）是第一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验,钙拮抗剂增添优先适应证,Morning Peak Phenomena of HBP高血压“晨峰现象”,Time of day,Blood pressure(mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al,1978;Mancia et al,1983,1Mulcahy et al.La
21、ncet.1988;2:755759;2Taylor et al.Am Heart J.1989;118:10981099;3Marler et al.Stroke.1989;20:473476;4Ogawa et al.Circulation.1989;80:16171626;Oshchepkova et al.Ter Arkh 2000;72:4751,猝死1急性心肌梗死1典型心绞痛s2静息性心肌缺血1总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集5,7、血压晨峰现象,06:00-12:00,与心血管并发症的高发时间一致,Morning peak crisis
22、of BP&heart events血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”,心肌缺血myocardial ischemia心肌梗死myocardial infarction心源性猝死Cardiogenic sudden death中风stroke,Elliott WJ。Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨!,举例：用药配伍不当,病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年，最高血压200/120 mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5 mg,Bid；血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150
23、/100-90 mmHg范围；心超示左心室肥厚:IVS及PW均为13 mm，空腹血糖6.5 mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，20支/日，大量饮酒。,诊断：高血压3级、极高危。,调整药物治疗：阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80 mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5 mg，Qd；非络地平（康宝得维）5mg Bid 2周后大部分时间BP130/80mmHg左右，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨氯地平5 mg,Qn，晚睡前服；一周后将康宝得维减为5 mg,Qd早晨。,调整药物治疗：3周后血压在120/80mmHg 左右，随访1年平稳。同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻
24、体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.6 mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。,病例分析与点评：（1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦-最长效的ARB和CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPAR(30%),改善血糖、脂代谢。近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。,病例分析与点评：（2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，尤其对冠心病不利，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与
25、氨氯地平/非络地平合用。前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。,高质量降压：有效控制晨峰血压,苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB,硝苯地平控释片60mg QDn=20,非洛地平缓释片10mg QDn=15,清晨血压上升速度(mmHg/H),*P0.05 vs 治疗前,*,*,SBP,DBP,硝苯地平控释片60mg QDn=20,苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20,非洛地平缓释片10mg QDn=15,Macchiarulo C.et al.Cur Ther Res Clin Exp.2001;62:236-253.,苯磺酸氨氯
26、地平10mg QDn=20,氨氯地平药代动力学半衰期长,参考文献:Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,1990,氨氯地平血药浓度较硝苯地平控释片更平稳、持久,20,16,12,8,4,0,0,6,8,12,18,24,30,36,42,48,时间（小时）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,苯磺酸氨氯地平 血药浓度(ng/ml),苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,硝苯地平 控释片血药浓度(ng/ml),参考文献：Ueda S et al,1993.,氨氯地平预防冠心
27、病事件优于硝苯地平控释片的可能机制,氨氯地平不但和L型钙离子通道的1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合Reugg UT,Wallnofer A,Weir S,Cauvin C:Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol 1989;14(Suppl 6):S49S58氨氯地平本身的分子长效作用硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响,Jan A.Staessen,et al.Hypertens Res 2005;
28、28:385407,高质量降压：有效控制晨峰血压,mmHg,治疗12周后清晨4-9点血压的改变,Radauceanu A,et al.Fundamental&Clinical Pharmacology 2004(18):483491,P=0.025,P=0.05,苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦,DBP,SBP,与其他CCB相比：不良反应更少发生,不良反应发生率(%),NORVASC USPIAdlat CC USPI.PLENDIL(felodipine)USPI.,荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.0
29、38,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),Franz H.Messerli et al.Hypertension.2006;48:359-361.,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生,31%,18%,4%,1%,P=0.26,P=0.89,VS.
30、安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),Franz H.Messerli et al.Hypertension.2006;48:359-361.,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,William J.Elliott et a
31、l.Circulation 2006;113:2763-2772,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,冠心病的相对风险比,CCB与对照药物收缩压差值(mm Hg),氨氯地平的降压优势,A,24小时持久降压,充分控制清晨高血压,降低心脑血管事件危险,B,平稳降压,不引起反射性交感神经兴奋性增强,安全用于心衰患者,病例分析与点评：（3）血压难控制，故三联用药。请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数4药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。因此，一般情况，我们可选最新的、证据最多的、最合适的指南推荐用药，并根据个性化特点配伍出新的复方。,病例分
32、析与点评：（4）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事件，但比其他BB和/或ACEI/ARB的疗效较差。可参考英国高血压协会2006年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物？,病例分析与点评：（5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。这尤其对中国的高血压患者更重要，据2007 中国血脂指南，高血压+高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素。故应该重视血压与血脂同时达标治疗。,病例分析与点评：（6）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到了理想水平。换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的多重危险因素。,CHD防治战略,控制动脉硬化病“322”工程：3高：高血压、高血脂、DM 2病：心血管病、脑血管病 2衰：心力衰竭、肾功不全 多学科、全社会、各阶层联盟 防、治、保、康一盘棋 转化：理论-实践，知识-行为，科学-成果,谢谢,
