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1、难治性哮喘的诊断与治疗 南京医科大学第一附属医院 殷凯生 2011年10月15日于常州,临床上大约有5 的哮喘患者，经常规治疗后症状仍难以控制。这些病例被称之为难治性哮喘。Refractory asthma（RA）Difficult-to-treat-asthma（DTA）难治性哮喘是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延,甚至致死的常见原因。,一、难治性哮喘的定义(2000年ATS),在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者具有以下主要特点和2个次要特点的哮喘。主要特点：要达到轻一中度哮喘控制水平-(1)需要持续应用或接近持续应用(1年中超过50 的时间)
2、口服激素治疗；(2)需要应用大剂量吸入激素治疗。,次要特点：1.除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 LABA、茶碱或白三烯药物治疗；2.每天或接近每天均需要使用SABA来缓解症状；3.持续的气流阻塞(FEV120；4.每年急诊次数超过1次；5.每年需要使用3次口服激素治疗；6.口服激素或ICS减量25即导致哮喘恶化；7.曾有过濒死的哮喘发作。,难治性哮喘的定义(2006年GINA),把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两种以上的控制药物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘.哮喘的控制应满足以下所有条件:白天无哮喘症状或2次/周 不因哮喘使活动受限 无夜间症状/憋醒 不需要应用SABA来缓解
3、哮喘症状或2次/周 肺功能（PEF或FEV1）正常 无哮喘发作,二、RA的临床类型和特征,1、急性重症哮喘 临床特征：(1)常伴有高碳酸血症或需要机械通气；(2)即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作；(3)需要接受多个疗程的全身性激素治疗；(4)常见诱因：未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理-社会性因素等。,2、脆性哮喘(Brittle asthma),临床特征：(1)可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟(I型)至数小时(型)内发作哮喘；(2)长期给予糖皮质激素(口服或吸入)不能防止哮喘的 急性发作；(3)发作间歇期肺功能可能正常；(4)
4、PEF变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低；(5)有关危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理-社会学因素等。,脆性哮喘的分型,I型:虽经积极、正规的治疗，仍有持续性、极其明显的PEF波动和反复哮喘发作 型:在哮喘控制“良好”的情况下，突然、急性哮喘发作。,3、慢性难治性哮喘：,存在持续性、“固定性”气道阻塞。临床特征：(1)肺功能进行性下降；(2)口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖。,4、致死性哮喘：,临床特征：(1)发作过需要气管插管的呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；(3)在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；(4)有过2次哮喘伴发气胸或纵隔
5、气肿；(5)其他危险因素：包括血中嗜酸性粒细胞明显增加、PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低FEV等。值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。,包括气道阻塞、急性左心衰竭和COPD等许多疾病均可出现哮喘样呼吸困难.这些疾病误诊为哮喘,是造成所谓“哮喘”难治的一个主要原因。因此，考虑是否存在引起喘憋的其他疾病在评价哮喘的诊治上至关重要。,三、难治性哮喘的鉴别诊断,该病是由声带上23内收缩造成气道阻塞所致。这类患者中32 合并有哮喘，当VCD得到控制后哮喘症状会缓解。绝大多数VCD患者都伴有精神症状。症状持续的VCD患者，流速环显示有扁平的吸气相。该病可通过纤维支气管镜(简称
6、纤支镜)或喉镜检查证实。VCD的治疗较为困难，需要接受包括口服激素，心理评估及谈话治疗等。,1声带功能异常（VCD）,病因包括气道或纵隔肿瘤、创伤和感染等。其喘憋特征为吸气性呼吸困难,呈进行性加重，无明显缓解期，支气管扩张剂治疗无效。查体可见“三凹征”或吸气性哮鸣。肺功能显示流量一容积曲线出现明显变化时具有诊断价值，CT(最好三维成像)扫描、纤支镜检查可确定病变的部位、性质和程度。,2上气道阻塞性疾病：,3复发性多软骨炎：,因气管支架软化及气管壁异常增宽、气道不能维持正常的形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气管狭窄和闭塞，表现为呼气性哮喘，可伴耳鼻软骨红肿.胸部CT及纤维支气管镜有助于
7、诊断。,4闭塞性细支气管炎：,是气道对许多致病因素(包括结缔组织病、病毒、大量有毒气体吸人和肺移植)的异常反应所致。查体中可发现特征性的吸气相爆裂音。患者有喘息，肺功能检查有严重的气道阻塞。确切的诊断需经支气管或开胸肺活检。,5COPD：,该病与难治性哮喘在临床症状、气道炎症及结构变化、病理生理过程上极为相似，因此可采用类似的治疗方法。弥散功能及胸部CT检查有助于鉴别COPD与难治性哮喘。肺气肿患者具有CO弥散量的减低(7O)；胸部CT可发现肺大疱形成。这些均可与难治性哮喘鉴别。,6心源性哮喘：,老年哮喘患者应考虑到心源性因素。失代偿性心力衰竭的老年患者常因呼吸困难和喘息就诊于急诊室，予以强心
8、、利尿、降低心脏前、后负荷，有时需要正压通气治疗。虽然尚无就诊于哮喘门诊的充血性心力衰竭患者的统计资料，但对于呼吸专家而言，持续呼吸困难的患者，心脏病变原因与哮喘一样普遍。通过仔细询问病史、查体及超声心动图和心脏负荷试验可帮助鉴别。,四、具有部分哮喘特征的疾病,1变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)：该病是由于对熏烟色曲菌的超敏反应所致。Maurya等研究发现对烟曲菌的高敏性增加了哮喘的严重性，而且对于具有烟曲菌高敏性的哮喘患者应首先除外ABPA。该病外周血嗜酸粒细胞增多、血浆IgE2 000 IU。既往有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速发型皮肤试验阳性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体阳性、肺部出
9、现短暂性、游走性浸润影等。,又称过敏性肉芽肿，是较少见的疾病，约占难治性哮喘患者的1。可能与药物(磺胺药、青霉素)、细菌、血清等变应原引起的型变态反应有关，中青年多见。可有哮喘、鼻窦炎、外周血EOS超过10%和系统性血管炎。在气道病理中可发现血管外肉芽肿病变和坏死性血管炎。所有难治性哮喘患者均应考虑到CSS。,2Churg-Strauss 综合症：,1、胃食管反流引起的哮喘 Osler早在1892年的医学教科书中就已指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。现已明确，胃食管反流(GRE)是引起难治性哮喘的常见原因。Shapi
10、ro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER的发生率高达47。,五、难治性哮喘的常见原因及处理,GER患者由于酸性胃内容反流到食管刺激食管中下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GRE(药物或外科手术)。,哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的过敏原或其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难治性哮喘的过敏原种类繁多。(1)阿司匹林等解热镇痛药物：新近有学者报道，在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8对阿司匹林类解热镇痛
11、药不耐受；(2)义齿或其他嵌入体内的金属异物.,2、致喘因子持续存在,(3)食物或添加剂过敏；(4)其他如丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等；(5)职业性变应原：如邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝等。对于动物饲养工作者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘的重要致喘原。,鼻旁窦炎导致支气管哮喘难治疗的可能机制：(1)鼻旁窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；(2)鼻旁窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；(3)上、下气道形成的慢性嗜
12、酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M一胆碱能神经受体暴露等。,3、鼻窦炎引起的哮喘：,Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经内、外科等各种方法治愈鼻旁窦炎后，其中15例哮喘患者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Frled-man对8例难治性哮喘患儿给予2周抗生素治疗后，其中7例患儿对平喘药的反应性增加，FEF 25 75 从16增至36，FEV1从8增至15，临床症状也获得改善。,有学者在为15名依赖口服激素(平均35mgd泼尼松)仍需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质(
13、血栓烷和LTB)的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。用包括RT-PCR在内高度敏感技术检测发现50成年人及80-85学龄儿童哮喘症状加重与病毒感染有关。这些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒.。,4、潜在的肺部感染：,随着受体激动剂气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。这一现象与长期和(或)大量应用2激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”或“失敏”有关。SABA 虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症，长期、规则地单独应用2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药
14、，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。,5、平喘药的“耐药”,6、抗2受体自身抗体的存在,Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有2AR 自身抗体。Wallukat等(1991年)和我们研究室(1997年)分别应用敏感、特异的细胞生物学新方法的研究也证实了哮喘患者体内有抗2受体自身抗体。他们可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶(AA)的活性，也可以封闭2受体，导致2受体功能低下，使受体与受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。,许
15、多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。近年来有学者提出，“低感知者”由于不能认识到自身病情的严重程度而及时就诊，其形成难治性哮喘和因哮喘发作而死亡的风险更大。Rea等指出，如果哮喘患者从未做过肺功能检测，其死亡率可增加 3 倍。,7、依从性差的哮喘患者,8、特应性哮喘：,特应症(Atopy)患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。近年来的研究注意到2受体的遗传具有多态性(Polymorphyizm)，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率的Glyl6，即l6位的精氨酸(Ar
16、g)被甘氨酸(Gly)替换的几率较多。,心理压力可加重哮喘.Enfumosa研究发现精神压力是男性患者重要的诱因，虽然心理干预有效，但很难将它与社会经济地位、饮酒和其他因素严格区分开。,9、精神因素：,难治性哮喘的病理到目前为止仍未完全清楚，没有更多的证据表明难治性哮喘为轻度哮喘的病理扩展。因难治性哮喘类型较多，临床表现不同，它们的病理特点也非常不一样。归纳一下有四种观点。,六、难治性哮喘的病理,1 难治性哮喘为轻中度哮喘的延续,死于哮喘持续状态的患者活检结果显示气道内大量Th2淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润。部分激素抵抗型哮喘患者支气管粘膜活检及支气管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒细胞及Th2型细胞因子
17、如IL-4,IL-5明显增加，但激素治疗并不能降低它们的水平。可能的原因为激素与受体的亲和力下降，活性低的糖皮质激素受体上调及激素与核转录因子的结合力减弱。,难治性哮喘对激素反应差的另一种解释为气道内存在不同的炎症过程。因为难治性哮喘患者与轻度发作哮喘相比气道内有大量的中性粒细胞浸润，死于哮喘持续状态患者气道内也有大量中性粒细胞浸润。急诊室哮喘持续状态患者痰标本及机械通气的重症哮喘患者BALF的分析均表明中性粒细胞是重症哮喘的最重要炎症细胞。中性粒细胞能产生基质转移蛋白酶和氧自由基影响气道的结构和功能。事实上激素能延长中性粒细胞的存活和抑制其凋亡。,2、难治性哮喘与轻度哮喘炎症不相同,3、难治
18、性哮喘气道结构重塑 导致不可逆阻塞,难治性哮喘患者的气道重塑主要包括气道平滑肌增生、基底膜增厚、腺体形成、上皮变化、血管形成和细胞外基质蛋白数量和分布异常等，其中前两者最为重要。气道粘膜下细胞转移生长因子表达也明显增加，而该因子与纤维化密切相关。,难治性哮喘的炎症可能累积更远端的小气道甚至肺泡。吸入激素是否能达到这些地方值得怀疑。,4、难治性哮喘炎症分布和结构异常,1、首先明确该患者是否确实患有支气管哮喘?对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在的患者，应做支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数。如果乙酰甲胆碱激发试验阴性和(或)外周血嗜酸细胞数不高，不支持症状性支气管哮喘的诊断。
19、,七、难治性哮喘的处理程序,如果不能，应当想到该患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。应在积极治疗支气管哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。,2、该患者支气管哮喘的严重程度 能否解释他的所有的临床表现?,具有哮喘相关死亡高度危险的患者有严重哮喘发作需要接受插管和机械通气的病史;一年内因哮喘住院或急诊的病史;正在使用或最近停用口服糖皮质激素的患者;近来不使用ICS 的患者;过度依赖于SABA，尤其是那些一个月内使用超过 一瓶 SABA 的患者;具有精神疾病史，或有精神社会问题的患者，包 括使用镇静药物的患者;过去存在不依从哮喘治疗计划情况的患者.,3、该患者能否正确地应用平喘药?,例如在应用定量手
20、控气雾器(pMDI)吸入平喘药物时，是否同时应用储雾(Spaicer)装置，能否正确掌握吸入技术，以及该患者在应用茶碱类药物时是否及时作了茶碱血药浓度的监测?如果未做到，应指导患者去做。,4、该患者的依从性怎样?,如果依从性不好，应找出原因改善他的依从性。5、该患者是否存在GER?应当详细询问他是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状，是否需要做食管内pH的动态监测。对于伴有GER的支气管哮喘患者，应积极地治疗GER。部分GER患者无临床症状,需要经食管24h pH监测才能确诊.,6、是否已正规应用过气道抗炎剂?,如吸入性糖皮质激素或白三烯调节剂等。对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患
21、者，应及时纠正。7、该患者是否同时患有鼻旁窦炎?对于诊断明确的伴有鼻旁窦炎支气管哮喘患者应当给予局部穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。,8、该患者是否对某种(些)药物或食 物添加剂过敏?,例如对阿司匹林等非固醇类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等食物添加剂不耐受。如果是，则应避免接触这些过敏原。9、该患者是否自行滥用异丙肾上腺素 气雾剂?由于异丙肾上腺素气雾剂在体内的某种代谢产物具有B受体阻滞作用，如果大量应用可能引起“闭锁肺”哮喘症状持续存在，难以缓解。,10、该患者哮喘症状的恶化是否与 环境有关?,如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮喘症状加重的过敏原或其他致喘因子，并使该患者避免与
22、之接触。11、该患者是否患有变态反应性支气管肺曲菌病?如果是,应较长期口服糖皮质激素。,八、难治性哮喘的治疗,难治性哮喘的治疗十分棘手.06年版的GINA推荐作为治疗难治性哮喘的药物-(1)口服激素(2)抗IgE抗体,1 全身用激素,在吸入大剂量激素和LABA等联合治疗的基础上口服糖皮质激素是治疗难治性哮喘的首选药物，因为目前尚无哪一种药物能完全取代它.一小部分患者，通常被称为“激素依赖性哮喘”，需要长期(或终身)口服最低维持剂量的糖皮质激素。,临床病例一,2 抗IgE抗体,Omalizumab(商品名Xolair)2003年6月通过美国FDA认证,现已在美国上市,用于治疗成人和青少年中至重度
23、持续性哮喘，足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可减少重症哮喘病人的住院率。2006年GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗的第五步用药。,人源化的重组抗IgE单克隆抗体(rhuMab E25,omalizumab)研制成功。Omalizumab(商品名Xolair)2003年6月通过美国FDA认证,现已在美国上市,用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘,Omalizumab作用特点,竞争性地阻断游离IgE与IgE效应细胞上的FcR I的结合仅与血清游离的IgE结合,不会与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE结合,从而不会诱导脱颗粒反应足量omalizum
24、ab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上,Omalizumab临床研究,研究者：Soler and Busse 研究对象：1068名哮喘患者（FEV170%预计值，哮喘症状评分为4）方法：随机双盲对照皮下注射Omalizumab 每四周一次,结 果,临床应用,用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘2006年GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗的第五步用药,Omalizumab副作用,注射部位反应 45病毒感染 23上呼吸道感染 20鼻窦炎 16头痛 15咽炎 11%,3 白三烯拮抗剂,有些难治性哮喘，尤其是阿司匹林性难治性哮喘加用白三烯拮抗剂有较好疗效.呼吸道阻塞症状及鼻部症状
25、可得到改善。白三烯拮抗剂和(或)口服缓释茶碱可作为难治性哮喘综合治疗的组成部分。,block steroid-sensitivemediators,blocks the effects of CysLTs,Inhaled steroids,Montelukast,The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66)
26、:7-11.,Steroid-sensitive mediatorsplay a key role in asthmatic inflammation,CysLTsplay a key role in asthmatic inflammation,Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients,DUAL PATHWAY,半胱胺酰白三烯气道炎症的另一途径,4 其他免疫抑制剂,如环孢素、甲氨喋呤、秋水仙碱、醋竹桃霉素、金盐，由于其副作用使得其应用受到一定限制，仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性哮喘。免疫抑制剂治疗的前景可能是通过吸入途径给药，使炎症靶位给药量最大，从而减少全身摄入，吸入环孢素已用于异种肺移植受者，在一些患者获得成功。静脉用人血丙种球蛋白在部分难治性哮喘患者有效，但其费用较昂贵。,难治性哮喘的药物治疗原则,重视病因治疗需要多种药物的联合治疗尽可能采用吸入疗法注意药物不良反应关注哮喘患者的依从性,谢谢大家,
