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1、抑郁症的发病机制与药物干预,杜怡峰 山东省立医院神经内科*,抑郁症的危害与流行病学抑郁症的概念抑郁症的临床表现与诊断抑郁症的发病机理与药物干预,目 录,约15%的抑郁症患者死于自杀自杀的高危因素：抑郁,The Suicide ManArtist:douard ManetType:Oil on canvasLocation:,抑郁症：人类健康的重大问题,National Collaborating Centre for Mental Health.Depression:Management of depression in primary and secondary care.,抑郁症：人类健康
2、的重大问题,20012005年中国山东、浙江、青海、甘肃四省精神障碍流行病学调查，样本量113,000,000占中国成年人口的12%，63004例完成第一阶段的筛查,Phillips MR,et al.Lancet 2009;373:2041-53.张明园.中华精神科杂志2011,中国成年人群中（18岁），抑郁障碍的现患率为6%，约有6100万患者抑郁症患者中，约有38.9%的患者伴有中重度失能,中国抑郁障碍流行病学调查,国家共病调查复核（NCS-R）：在9090名成人调查对象中，抑郁障碍的终身患病率是16.2%，12个月内的患病率是6.6%。国家酒精中毒和相关疾病流行病学调查（NSEARC）
3、：43000名成人调查对象中，抑郁障碍的终身患病率是13.25%，12个月内的患病率是5.28%,American Psychiatric Association.2010.Third Edition,美国抑郁障碍流行病学调查,美国两大社区抑郁障碍流行病学调查,抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的
4、倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。,抑郁症的概念,抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，以下是抑郁发作的主要表现。1.心境低落主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观。轻者闷闷不乐、无愉快感、兴趣减退，重者痛不欲生、悲观绝望、度日如年、生不如死。典型患者的抑郁心境有晨重夜轻的节律变化。在心境低落的基础上，患者会出现自我评价降低，产生无用感、无望感、无助感和无价值感，常伴有自责自罪，严重者出现罪恶妄想和疑病妄想，部分患者可出现幻觉。严重的患者常伴有消极自杀的观念或行为，这是抑郁症最危险的症状。,抑郁症的临床表现,2.思维迟缓患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞，自
5、觉“脑子好像是生了锈的机器”，“脑子像涂了一层糨糊一样”。临床上可见主动言语减少，语速明显减慢，声音低沉，对答困难，严重者交流无法顺利进行。,抑郁症的临床表现,3.意志活动减退患者意志活动呈显著持久的抑制。临床表现行为缓慢，生活被动、疏懒，不想做事，不愿和周围人接触交往，常独坐一旁，或整日卧床，闭门独居、疏远亲友、回避社交。严重时连吃、喝等生理需要和个人卫生都不顾，蓬头垢面、不修边幅，甚至发展为不语、不动、不食，称为“抑郁性木僵”。仔细精神检查，患者仍流露痛苦抑郁情绪，并常伴有焦虑，表现有坐立不安、手指抓握、搓手顿足或踱来踱去等症状。,抑郁症的临床表现,4.认知功能损害研究认为抑郁症患者存在认
6、知功能损害。主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后。,抑郁症的临床表现,5.躯体症状主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛、性欲减退、阳痿、闭经等。躯体不适可涉及各脏器，如恶心、呕吐、心慌、胸闷、出汗等。自主神经功能失调的症状也较常见。病前躯体疾病的主诉通常加重。睡眠障碍主要表现为早醒，一般比平时早醒23小时，醒后不能再入睡，这对抑郁发作具有特征性意义。有的表现为入睡困难，睡眠不深；少数患者表现为睡眠过多。,抑郁症的临
7、床表现,核心症状：情绪低落：“心情不好”，抑郁心境晨重夕轻；兴趣缺乏、乐趣丧失：“没意思”、“高兴不起来”；精力不足或过度疲劳.心理症状群：三无：无助、无用、无望（绝）；三自：自责、自罪、自杀（10-15%）（扩大自杀）；精神病性症状：记忆力，注意力下降，迟滞或焦虑、激越.躯体（生物）症状群：睡眠障碍（特别早醒）、食欲减退（70%）和体重下降（一月下降 5%）、性欲减退；非特异躯体症状头痛、全身痛，全身不适，胃肠紊乱，心慌气短、胸痛，尿频等.,抑郁症的临床表现,症状小结,环境/社会压力，身体状况等因素,遗传性格,情绪中枢（边缘系统、网状结构、海马回）,躯体障碍、抑郁、焦虑、强迫、恐惧、失眠、不
8、安,下丘脑（神经体液中枢）垂体（神经内分泌中枢）,症状持续2周,诊断为抑郁症,神经体液、神经内分泌失衡,植物神经功能紊乱（出汗、恶心、头晕、头痛、乏力、血压、心率、便秘、多尿）,多系统表现的躯体症状,心理变化,神经递质失调 肾上腺、五羟色胺、多巴胺,抑郁症临床症状的生物与心理学基础,情感调节障碍 躯体不适 过度关注 普通生理状态 人格特性 因过度关注自己，对躯体不适感觉敏感，使注意力固定于此感觉，使之越来越严重，并认为是严重恶性疾病，并引焦虑、紧张、不安、恐惧、失眠等症状,还可出现植物神经系统失调一系列表现，产生情绪调节障碍。,抑郁症临床症状的生物与心理学基础,抑郁症的诊断主要应根据病史、临床
9、症状、病程及体格检查和实验室检查，典型病例诊断一般不困难。抑郁症状的筛查量表常见不同系统的诊断标准目前国际上通用的诊断标准有国际疾病分类第 10 版（ICD-10）和美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版（DSM-）国内主要采用ICD-10和中国精神疾病分类方案与诊断标准第 3 版（CCMD-3）,抑郁症的诊断,抑郁发作诊断标准(CCMD-3),症状标准：（以心境低落为主，并至少有下列4项）,反复出现想死的念头或有自杀、自 伤行为；睡眠障碍，失眠、早醒或睡眠多；食欲降低或体重明显减轻；性欲减退。,兴趣丧失，无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评价过低、自责或内疚感；联想困难或自
10、觉思考能力下降；,抑郁症的诊断,严重标准：社会功能受损给本人造成痛苦或不良后果。病程标准：符合症状标准和严重标准至少已持续2周；可存在某些分裂性症状。但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症 的症状标准，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作标准至少2周。排除标准：排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁,抑郁发作诊断标准(CCMD-3),抑郁症的诊断,.神经内分泌学 抑郁/焦虑和丘脑-垂体-肾上腺轴()调 控紊乱,脑-体的关系.形态学 抑郁症可能存在神经解剖的易感性,OConnor,et al.QJM 2000;93:323-33Miller,OCallaghan.Metabolism
11、2002:51:5-10,抑郁症的发病机理与药物干预,主要神经生物学假设/发现,社会心理因素,抑郁症发病机制复杂，与遗传、环境、社会等各种因素有关。近年来抑郁症生物学机制研究进展较快，包括多个方面，如神经回路、海马神经可塑性、单胺类递质、神经内分泌与神经免疫功能以及相关遗传因素等。其中，神经回路和海马神经可塑性的研究是进一步明确抑郁症发病机制的一大热点，利用光感基因神经调控技术可以鉴定出与抑郁症相关的特定神经回路。,抑郁症的发病机理与药物干预,神经回路边缘皮质系统存在特定的神经回路与抑郁症的发生相关，运用立体测量技术、正电子发射扫描技术(PET)、功能性核磁共振技术(fMRI)对抑郁症患者研究
12、以及对于抑郁症患者死后的研究均显示其大脑前额皮质区和海马区灰质体积减小。在情感性疾病中，最常见的功能异常区是前额皮质区、膝下扣带回、海马区和杏仁。前额皮质区和膝下扣带回与情感体验和情感处理相关，皮质下海马区和杏仁核则与情感记忆的形成和消退有关。值得注意的是，虽然抑郁症状可能确实跟某些神经回路相关，但目前的研究倾向于将大脑的特定区域对应于某种特殊功能，这种假定其实是很局限的，因为不同的神经回路之间是相互联系的，应当开展更系统的整体研究。,抑郁症的发病机理与药物干预,海马神经可塑性和BDNF 机制：抑郁症的发病与海马体积缩小，神经元的丢失等有关。脑源性神经营养因子(brain derived ne
13、urotrophic factor,BDNF)对神经元 的生长、分化、存活以及损伤后修复均有重要作用。抗抑郁药能提高体内单胺类递质的水平，单胺类递质可通过中枢神经信号通路 调节边缘系统海马的可塑性。cAMP-PKA-CREB-BDNF 通路是研究最为透彻的抗抑郁药信号转导通路。药物：选择性cAMP磷酸二酯酶抑制剂：罗列普拉（Rolipram）SSRI,抑郁症的发病机理与药物干预,抗抑郁药物单胺类递质脑内浓度递质与受体结合G蛋白腺苷酸环化酶（AC）三磷酸腺苷（ATP）环磷酸腺苷（cAMP）灭活激活蛋白激酶A（PKA）cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化水平BDNF 等基因表达,新型抗抑郁药
14、罗列普拉(rolipram)为选择性cAMP磷酸二酯酶抑制剂通过抑制磷酸二酯酶，防止cAMP灭活,使cAMP含量增高而有抗抑郁作用。,cAMP-PKA-CREB-BDNF 抗抑郁信号转导通路,单胺类递质抑郁症发生的“单胺”假说认为抑郁症是由单胺类递质功能降低引起的。利血平能够耗竭脑内单胺的储存，在治疗的时候部分病人出现抑郁症状。目前，用于治疗抑郁症的药物绝大多数都是通过急性升高单胺类递质的浓度而起作用，包括抑制递质再摄取的药物【选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)】以及抑制递质降解的药物【如单胺氧化酶抑制剂】。虽说基于单胺治疗的这些化学物质多是潜在的抗抑郁药物，把抑郁症这种多因素影响的复
15、杂疾病仅仅归结于由中枢单胺类递质的减少引起的，显然过于简单。因为，SSRIs和单胺氧化抑制剂均可以使单胺类递质浓度急性升高，但它们却通常需要数周才能起抗抑郁疗效。,抑郁症的发病机理与药物干预,单胺类递质 机制：抑郁症是由于脑内中枢和外周5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）等单胺 类神经递质下降或缺乏所致。药物：三环类抗抑郁药（TCAs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）去甲肾上腺素能和特异性5-HT受体拮抗剂类(NASSA),抑郁症的发病机理与药物干预,黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂
16、0.5mg氟哌噻吨和10mg的美利曲辛,黛力新,抑郁症的发病机理与药物干预,药理作用,黛力新,抑郁症的发病机理与药物干预,单胺类受体 研究比较多的是5-HT R。抑郁症患者脑内5-HT R数量较正常人低，受体敏感性显著下降。机制：5-HT2C R与G 蛋白偶联，作用于磷脂酶C(PLC)，通过磷脂酰肌醇信号通路中的二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)激活后续细胞内的级联反应，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的释放来调节情绪。药物：阿戈美拉汀(Agomelatine)：褪黑素受体激动剂等,抑郁症的发病机理与药物干预,谷氨酸与其受体 机制：谷氨酸（Glu）是兴奋性氨基酸，能激活多种不同的受体来发挥不同
17、的生理功能。神经细胞膜上的NMDA 受体被过量的Glu 激活，使Ca2+通道开放，Ca2+大量内流，最终致使神经元变性、死亡。药物：NMDA受体拮抗剂：金刚烷胺、氯胺酮、MK801,抑郁症的发病机理与药物干预,-氨基丁酸（GABA）机制：GABA是脑内主要的抑制性神经递质。GABA在眶额叶(orbital frontal cortex，OFC)广泛分布，参与抑郁等精神障碍的形成。GABA 可能通过GABA-B 型受体增加眶额叶区钾蛋白-7(kalirin-7)的表达，防止神经元退行性变化而产生抗抑郁作用。,抑郁症的发病机理与药物干预,其他机制细胞因子 利用细胞因子治疗常导致抑郁症。促炎细胞因子
18、，包括白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-（TNF-）与抑郁症的发生相关。最近有临床前研究提示，阻断前炎性细胞因子的信号转导可以产生抗抑郁的疗效。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节受损 临床发现大部分抑郁患者体内的HPA 轴出于亢奋状态，认为应激可激活HPA 轴，能使促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过度分泌，而长期CRH 亢进导致CRH 受体功能下降。遗传 5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTTLPR）与抑郁症密切相关,其中S/S 基因型是抑郁症的易感基因型，L/L 基因型可能是抑郁症的保护因子。神经肽 P物质、神经肽Y,抑郁症的发病机理与药物干预,展 望
19、,深入研究与抑郁症相关的特定神经细胞种类和神经回路的信号转导机制将有助于更好的治疗。目前已有多种针对功能失调的神经回路施行神经刺激的治疗方法，包括迷走神经刺激疗法(VNS)、跨颅磁刺激(RTMS)、电休克治疗(ECT)、深部脑刺激(DBS)等，并取得了一定的疗效。一种基于两个微生物来源的光敏感视蛋白基因蓝光敏感型阳离子通道蛋白和黄光敏感型氯离子泵蛋白(NpHR)基因的神经工程技术-光感基因神经调控技术，正用于对特定神经回路的功能进行细胞特异性、精确的、可逆的神经调节，并将在临床神经疾病的治疗中发挥重要作用。光感基因神经调控技术分别用蓝光(472nm波长)和黄光(592nm波长)两种光敏感基因，可兴奋或抑制特定细胞类型的活性，从而对众多疾病实现细胞回路水平上的治疗。另外，该项光遗传学神经工程技术，利用光控制与抑郁症相关的特定神经核团的活动，如膝下扣带回、杏仁核等，从而取得治疗效果，具有广阔的研究和应用前景，并且可能进一步揭示与抑郁症相关的神经回路。,我灰色的世界 请不要遗忘我,
