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1、,枫糖尿病（maple syrup urine disease）,是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷。使得人体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生的-酮异乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮异戊酸。3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。为常染色体隐性遗传性疾病，该病的发病率因种族、地区而不同。临床特点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。,发病率,1954年由Menkes和他的同事首次报告国外统计发病率为1/200000,再现风险率为25%
2、。日本发病率:1:50万美囯发病率:1:20万,枫糖尿病分型,基因分型-根据基因突变有人把枫糖尿病分为IA型（E1亚基突变）IB型（E1亚基突变）II型（E2亚基突变）型（E3亚基突变）和则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报告,根据临床表型典型型（重型）中间型间歇型硫胺素反应型E3缺乏型其中以典型型最多见，占75%。中间型和间发型对硫胺素治疗也有反应。,枫糖尿病分型,枫糖尿病临床表现,临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。,典型型出生后24h内婴儿
3、正常，一周后则出现酮酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。本型是枫糖尿病中最严重的、也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。,间歇型发病始于69个月，此型病人常在应激情况下而诱发，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与典型型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，约810%的病人可
4、接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。轻型（或称中间型）在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。主要是神经系统受累的症状和体征。与典型型相同，但较轻，对用大剂量维他命B1治疗有反应。,硫胺素反应型焦磷酸硫胺素（维他命B1）是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻，对大剂量（200mg/24h）维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。,E3缺乏型此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有-酮酸脱氢酶复合体所共有，故
5、除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征。可在儿童期死亡。,尿液检查,患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的-酮酸，故有枫糖臭味。Podebrad等对7例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法（enautio-MD GC-MS）检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-25H-呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2 5H-furanone）,又名Sotolone。,实验室检查,测定支链氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸）从尿中排出的相应酮酸
6、即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸（2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC）、3-甲基-2-酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate,KIV）、（S）-(S-KMV)、和（R）-3-甲基-2-酮戊酸（R）-3-methyl-2-oxopantanoate,R-KMV）。Schadewaldt等对10例患典型型枫糖尿病的血和尿分别测定其中的各组分浓度，结果表明前述各支链氨基酸从尿中排出的相应代谢产物从低到高依次为KIC（0.125%）、KIV（0.1421.3%）、S-KMV（0.2624.6%）和R-KMV（0.135.9%），尿中排出的游离支链
7、氨基酸则很少。,血液检查,血中支链氨基酸测定 用自动氨基酸分析仪或离子交换色层析或串联式质谱荧光分析检测法可直接测定血中支链氨基酸浓度，包括亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸（alloisolucine）和缬氨酸。由于BCKD复合体活性减低或缺如，这些支链氨基在血中浓度都升高，其中特别是亮氨酸升高比其他3种支链氨酸更明显。在正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本病中则有升高。因此测定血中别异亮氨酸水平具有诊断意义。,产前诊断,BCKDH复合体酶活性可用末梢血白细胞、皮肤纤维母细胞、淋巴母细胞、羊水细胞、绒毛膜细胞测定。其中测定羊水细胞的BCKDH活性可在产前作出诊断。,临床诊断,本病常发生于婴儿期，且临
8、床表现极不均一，从无症状到有严重临床表现，故诊断不易。如能在新生儿中用串联质谱仪进行筛查，则可获得早期诊断。本病虽为遗传性疾病，但遗传方式为常染色体隐性遗传，故家族史对诊断没有帮助。新生儿尿、汗有枫糖臭味或出现不明原因的代谢性酸中毒应高度疑及本病。,典型型者多见，主要临床表现为中枢神经受损，如肌张力增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同时有代谢性酸中毒。临床诊断有赖于血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸（2-oxo acid）测定都升高，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义，或测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断。确诊必需用分子生物技术证实E1、E2或E3有突变，可用周围血中白细胞和皮肤纤维母细胞中所提取出来的这些酶基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。,由于该病属于常染色体隐性遗传，发病率低，人们对该病的认识不足，容易造成误诊，错过最佳治疗时机。目前在我国新生儿筛查尚未普及的情况下，对有喂养困难、嗜睡、反应差、发育滞后、易抽搐、呼吸困难甚至昏迷以及有异常气味等表现具4项以上的新生儿、婴儿、应高度警惕本病，需及时进行相关检查，争取早期诊断，早期治疗，改善患儿的预后。,
