第八章细胞信息转导.ppt

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1、第八章 细胞信,息传递,Cell Communication and,Signal Transduction,概,述,外界环境变化时:单细胞生物 直接作出反应。多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,细胞信息传递方式,通过相邻细胞的直接接触，如：细胞间通道（缝隙连接）,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细,胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,四个环节：,1234,信息分子

2、受体转导体效应体,signal moleculereceptortransducereffecter,第 一 节,信 息 物 质,Signal Molecules,信 息 物 质,一、细胞间信息物质,（第一信使）,二、细胞内信息物质（第二、第三信使）,一、细胞间信息物质,定义：,细 胞 间 信 息 物 质(extracellular signal,molecules),是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的,化学物质的统称，又称作第一信使。,化学性质：,*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、,胰岛素等）,*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、,肾上腺素等）,*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）

3、*脂酸衍生物（如前列腺素）,*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点：,由神经元细胞分泌；,通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如：,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类：,（二）激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点,由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。,例如,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按激素的化学组成分为：,含氮激素:如：肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素:,如：性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位：,胞

4、内受体激素:甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素,（三）局部化学介质,又称旁分泌信号(paracrine signal),特点,由体内某些普通细胞分泌；,不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；,一般作用时间较短。,例如,生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如：,*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基,而产生NO,*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal),如：一些癌蛋白。,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,受体,受体胞内 同上受体,类固醇激素、

5、甲状腺 胞内 调节转录,素维生 维生素A、维生素D素,激素 酸衍生物类激素,类胰岛素样生长因-1、质膜 引起酶蛋白和功能蛋白的表皮生长因子、血 受体 磷酸化和去磷酸化，改变小板衍生生长因子 细胞的代谢和基因表达蛋白质、多肽及氨基 质膜 同上,生长因子,质膜 影响离子通道关闭受体,神经 乙酰胆碱、谷氨酸、递质 氨基丁酸,引起细胞内的变化,受体,信息物质,种类,二、细胞内信息物质,定 义：,细胞内信息物质(intracellular signal,molecules),第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传,递细胞调控信号的化学物质。,化学性质:,无机离子：如 Ca2+,脂类衍生物：如DAG、Cer

6、(脂酰鞘氨醇）,糖类衍生物：如IP3（三磷酸肌醇）,核苷酸：如cAMP、cGMP,信号蛋白分子,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如即早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：,Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花,生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),第 二 节,受,体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子,则称 配体(ligand)。,受体的

7、定义：,是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,一、受体的分类、一般结构与功能,（一）膜受体,（二）胞内受体,二、受体作用的特点,三、受体活性的调节,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体、G蛋白偶联受体和单跨膜受体。,（一）膜受体(membrane receptor),1.环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,2.G 蛋白偶联受体(G-protein couple

8、d,receptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/,蛇型受体(serpentine receptor)，分布极广，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。,G蛋白偶联受体的结构,矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,G 蛋白偶联受体结构的特点*受体的N端可有不同的糖基化。*胞内的第三个环能与G-蛋白(鸟苷酸结合蛋白）相偶联，从而影响腺苷酸环化酶（adenylatecyclase AC)或磷脂酶C等的活性，使细胞内产生第二信使。归纳：,激素,受体,G蛋白,酶,第二信使 蛋,白激酶,酶或功能蛋白,

9、生物效应,*C-末端的高度保守的半胱氨酸Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。,*受体的C-末端和胞内第三环含有多个（苏氨酸）Thr和（丝氨酸）Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。,G蛋白(guanylate binding protein),Gilman 和Rodbell因对G蛋白研究的突出贡献而,荣获了1994年Nobel生理学医学奖,是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的,外周蛋白，由、三个亚基组成。有两种构象：非活化型、三个亚基以三聚体存在，并于

10、,GDP结合。,活化型 亚基与GTP结合，致、二聚体脱落。,G蛋白的分类：（常见的）激动型G蛋白（stimulatory G protein，Gs）抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）磷脂酶C型G蛋白（PI-PLC G protein，Gp),sipo*T*,sipo,激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶大脑中主要的蛋白,可调节离子通道激活视觉,蛋白的类型,亚基,功,能,*o表示另一种(other)T：传导素(transductin),两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,R,H,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,ATP,AACCcAMP,此类受体的信

11、息传递可归纳为,激素,受体,蛋白,酶,第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应,3.单个跨膜螺旋受体含TPK结构域的受体,EGF:表皮生长因子PDGF:血小板衍生生长因子,IGF-1:胰岛素样生长因子FGF:成纤维细胞生长因子,目 录,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰,岛 素 样 生 长 因 子 受 体(insulin growth factorreceptor,IGF-R),表 皮 生 长 因 子 受 体(epidermal,growth factor receptor,EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激

12、酶受体型,分类：,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目 录,自身磷酸化(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型,受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。同时，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。配体主要有：细胞因子（如白介素）、胰岛素、生长因子等。,*受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一,个-螺旋，高度疏水。,*胞外区为配体结合部位。,

13、*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Src homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构,*该受体的下游常含有,SH2结构域,能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合,SH3结构域,能与富含脯氨酸的肽段结合,PH结构域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合,还能与带电的磷脂结合,TGF的型和型受体,目 录,4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKHGC,GC,PKH：激酶样结构域,GC：鸟苷酸环化酶结构域,

14、目 录,（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。受体的结构,位于N端，具有转录活性含有锌指结构位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,高度可变区DNA结合区激素结合区铰链区,核受体结构示意图,目 录,相关配体,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,功能,多为反式作用因子，当与相应配体结合,后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,二、受体作用的特点,1 高度专一性2 高度亲和力3 可饱和性,受体饱和度（）,4 结合可逆性5 组织特异性配体浓度配体受体结合曲线,三、受体活性的调节,nnnn,磷酸化与脱磷酸化

15、作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用蛋白的调节,第 三 节,信息的传递途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息传递,1,cAMP-蛋白激酶途径,2 cGMP-蛋白激酶途径3 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径4 酪氨酸蛋白激酶途径5 核因子 途径6 TGF-途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),1.cAMP 的合成与分解,ATP,ACMg2+PPi,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶Mg2+H2O,HO P

16、 O CH2,HO P O P O P O CH2,O,CH 2,O,OH,O,NN,NH 2NN,O,POH,cAMP,N,O,OH OH,N,N,N,NH2,O,O,O,OH,OH OHATP,ACPPi,O,OH OH,N,N,NN,NH2,O,OHAMP,PDE,H2O,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),2cAMP的作用机理,蛋白激酶A（PKA）,的激活,R 调节亚基C 催化亚基,RR,R：调节亚基C：催化亚基,蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase，PKA）cAMP,3

17、PKA的作用,对物质代谢的调节作用,能在ATP存在的情况下，通过对效应蛋白特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基的磷酸化，实现其调节功能。,磷酸化酶激酶,（无活性）,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP 磷酸化酶激酶,PPi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H2O,PPi,抑制物b抑制物a,PKAATP,磷蛋白磷酸酶PPi,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活s蛋白,激活AC,ATP,cAMP,PKA,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一,共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element,CRE)。,可与cAMP

18、应答元件结合蛋白(cAMP responseelement bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2)对基因表达的调节作用,Gs,AC,ATP,cAMP,CC,RR,CC,蛋白 磷 酸 化,RR,2cAMP2cAMP,CREB,（cAMP应答元件结合蛋白）,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,结构基因蛋白质,cAMP应答元件,PKA 对底物蛋白的磷酸化作用,的阻遏作用核蛋白体蛋白 加速翻译,蛋白质的合成促进蛋白质的合成,细胞膜蛋白,膜蛋白构象及功能改变,改变膜对水及离子通道的通透性,微管蛋白,构

19、象和功能改变 影响细胞分泌,心肌肌原蛋白 易与C a2+结合,加强心肌收缩,底物蛋白组蛋白,磷酸化的后果失去对转录,生理意义转录，促进,（二）cGMP-蛋白激酶G途径组成受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)cGMP的合成和降解,GTP,GMg2+PPi,cGMP,磷酸二酯酶Ca2+或 Mg2+H2O,5-GMP,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,G蛋白,GTP,cGMP,PKG的功能使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化激素,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,（三）Ca2+依

20、赖性蛋白激酶途径（2种）,1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),磷脂酶C(phospholipase C,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP3),(1)DAG，IP3的生物合成和功能PLC,DAG+IP,PIP2磷脂酰肌醇,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱DAG,除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。磷脂酶D,(PLD),DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2

21、+协同下激,活PKC,IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促,使细胞内 Ca2+释放,(2)蛋白激酶C（PKC）的结构与生理功能,n,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），分为调节域和催化域。C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C2：Ca2+结合部位C3：ATP 结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所,调节域催化域,分 类,Ca2+依赖型：，Ca2+非依赖型：、,调节域,催化域,C3,C4，,C1C1,C2C3,C4,、,C3,C4,C1,调节基因表达,PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,*PKC的生理功能,调节代谢,活化的PK

22、C引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸,残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙,调蛋白、CaM激酶,(Ca2+CaM激酶途径),钙调蛋白(calmodulin,CaM),有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,组成,（四）酪氨酸蛋白激酶途径（2种）,(tyrosine protein kinase,TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、

23、kit、fins等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）,如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、,ber-abl等）编码的TPK,SH2 域(src homology 2 domain)细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统GRB2(growth factor receptor bound protein 2）,SH2,SH3,SOS(son of sevenless),富含脯氨酸，可与SH3

24、结合，促使Ras的GDP,换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(mitogen-activated protein kinase),即：有丝分裂激活蛋白激酶系统,包 括 MAPK、MAPK 激 酶（MAPKK）、MAPKK 激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,目 录,细胞外信号EGF、PDGF等,GRB2SOS,PP,Ras-GTP,Raf P,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,P,细,胞核,反式作用因子,调控基因表达,细胞膜,具TPK活性的受体二聚化,目 录,2.JAKs-STAT途径,*

25、非催化性受体,*JAKs(janus kinases),*信号转导子和转录激动子,(signal transductors and activators of,transcription，STAT),组成,干扰素诱导JAK、STAT复合体,核内转移及调节基因转录机制,目 录,B,（五）核因子k途径核因子B(nuclear factor-B,NF-B),TNF,Cer脂酰鞘氨醇等激酶系统,病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波,酯、双链RNA等,P,KA,、,PK,C等,激活NF-B,NF-B的激活过程示意图,目 录,该途径主要涉及机体防御反应、组织损,伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长,抑制

26、过程的信息传递。,（六）TGF-途径(Samds 途径）,信号转导分子SMAD最早被证实的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类,n受体调节的SMADs,(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs),n共同的偶配体SMADs,(common-partner-SMAD，Co-SMADs),n抑制性SMADs,(inhibitory-SMAD，I-SMADs),n,此外：现在还发现PI3K/PKB共同构成的另一条信号转导途径。同时，各途

27、径之间存在相互作用，如：PKC对酪氨酸蛋白激酶系统存在调节作用；Ras/MAPK途径也对Smad途径有调节作用等等。,二、胞内受体介导的信息传递,nn,胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内,受体调节生理过程,目 录,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal,Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条,信息途径,2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效,应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,第 五 节,信息传递与疾病,Signal Tr

28、ansduction and Diseases,*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*,非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍*其他:如霍乱和百日咳 的发病与G蛋白的异常有关,Gs GTP酶失活不能恢复到GDP结合形式Gs蛋白持续激活AC活性持续增高细胞内的cAMP含量上升,氯离子外流氯离子通道持续开放PKA,霍乱 病理分子机理：霍乱外毒素小肠上皮细胞使Gs ADP-核糖化腹泻,百日咳 病理分子机理：百日咳毒素,阵发性咳嗽支气管对组胺、低血糖的超敏感,使Gi ADP-核糖化Gi固锁于无活性状态不能发挥抑制AC的作用AC活性持续增高细胞内的cAMP含量上升,总 结：,nnn,因此，我们必须认识到细胞内信号传递的多样性和复杂性。如何研究细胞内、外信号传递网，是当今分子生物学、分子药理学、细胞生物学等众学科研究的前沿。期待有所突破！,谢,谢,