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1、中国医药集团联合工程有限公司,中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理念,李忠德,本次技术交流，主要包括以下方面：、中国GMP修订与实施一、1988版GMP二、1998版GMP三、2010版GMP、无菌药品生产工艺设计理念一、无菌生产的相关法规要求二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念,、中国GMP修订与实施一、1988版GMP1988年3月，国家卫生部正式颁布了我国首部药品生产质量管理规范。借鉴了WHO、FDA的标准，企业自愿实施1993年2月，国家卫生部在1988年版药品GMP的基础上，颁布了药品生产质量管理规范（1992年修订）1995年10月1日起，国家
2、对推行药品GMP认证对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优先政策,二、1998版GMP1998年国家药品监督管理局成立1999年6月，国家药品监督管理局颁布药品生产质量管理规范（1998年修订）及其附录分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等部分内容强制认证政策国家和省二级药品GMP认证：对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的非无菌产品实行省级认证,1999年12月-血液制品GMP认证2000年12月-粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品GMP认证2002年12月-小容量注射剂生产药品GMP
3、认证2004年7月1日起未获GMP认证制剂及原料药生产企业被强制停产2005年12月-体外生物诊断试剂GMP认证2006年12月-医用气体GMP认证2007年12月-中药饮片GMP认证,三、2010版GMP（一）2010版GMP修订必要性我国药品生产安全现状不容乐观全球经济一体化进程加快，与国际接轨。国际药品监管组织需要我国提升药品GMP标准推动我国医药行业长远发展,（二）2010版GMP修订核心目标：建立药品质量管理体系，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中，确保药品的生产质量。基础：诚实守信。强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系标准参照：基本要求、无菌药品、生物
4、制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关品GMP要求，原料药附录主要参考了ICH Q7,基本篇章：GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂五个附录暂不修订：98版药品GMP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体,（三）2010版GMP修订内容1、药品GMP基本要求包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字,适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理的基本要求基本保留了98版GMP
5、的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念,2、无菌药品（附录1）为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求增加了无菌操作的具体要求强化了无菌保证的措施,3、原料药（附录2）主要依据ICH Q7修订，Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行。适合非无菌原料药及无菌原料药中非无菌生产工序的操作强化了软件要求增加了
6、对经典发酵工艺的控制要求明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求,4、生物制品（附录3）主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作区应当有独立的空调系统；来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能定期检测强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求,5、血液制品（新增）（附录4）参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、200
7、7年血液制品生产整顿实施方案重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节,6、中药制剂（附录5）提高中药制剂的生产环境水平：强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求：如用于无菌制剂的中药提取用水由饮用水变为纯化水；药材清洗水需用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得在同一容器中洗涤；处理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药材分区处理（人和物分开）对中药材及中药制剂的质量控制项目
8、要求提高对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系统回收对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定,7、总结提高了硬件技术水平，加强了环境动态监控细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了质量保证体系、质量风险管理以及文件管理强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作,、无菌药品生产工艺设计理念一、无菌生产的相关法规要求二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念,一、无菌药品生产的相关法规要求（一）中国新版GMP（2010年修订）要求中国GMP（2010年修订）
9、“附录一：无菌药品”对无菌药品的生产环境进行了规定：洁净等级微生物监测洁净区监控,1、无菌药品生产环境的洁净度标准,注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。,2、洁净区微生物监测的动态标准,注：上述标准均为“动态”标准。,3、对洁净生产环境的监测要求温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数沉降菌、浮游菌、表面接触菌4、较原98版GMP标准要求提高之处洁净区分级的改变原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条）对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一条）5、自净时间（恢复时间）生
10、产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条）自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。,6、目前国外无菌药品生产GMP比较表,二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法（一）无菌药品的质量质量源于设计质量形成于生产全过程无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试,结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程业主单位设计单位 目标/要求（项目设计）四单位 URS制定 设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）业主单位 性能确认（PQ）产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）商业化生产 持续工艺核查四单位=业
11、主单位供货商设计单位工程公司,（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤1、确定无菌生产核心区无菌生产核心区概念（高风险操作区）核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。如何确定无菌生产核心区？A、产品流向B、容器/包装物流向C、操作人员D、工艺设备,2、无菌生产典型的核心区无菌药品的分装/灌装区灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域产品/容器在无菌操作区内暴露的区域任何与产品容器相连接的区域灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域容
12、器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区无菌过滤器的连接、打开和组装区域灭菌后的设备的组装,（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制1、核心区的污染类型尘埃粒子污染微生物污染,2、污染物来源及降低风险的方法,3、环境污染控制方法常规的洁净室技术限制进出隔离系统（RABS）隔离器无菌药品生产首选隔离器（五）限制进出屏障系统（RABS）1、限制进出屏障系统（RABS）定义：使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌操作系统。,2、限制进出屏障系统（RABS）分类：主动型RABS图1：被动型RA
13、BS图2：,3、限制进出屏障系统（RABS）特性：RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性：硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。单向气流系统：为关键区域提供5级环境。手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。如环境监控材
14、料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非5级环境及人员接触，经传送装置送入。,在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品接触表面进行“高级别消毒”。所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念：-规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。-采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的清场。-当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保没有污染能够进入到关键区域。-在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置5级区域，以始终
15、保证RABS系统内部的5级环境。这种情况的举例如下：要求在RABS系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作）,（六）隔离器1、隔离器定义能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的净化装置。2、隔离器分类图3：正压密闭型隔离器图4：正压开放式隔离器图5：负压密闭型隔离器,（七）传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器系统比较1、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用A级层流保护。2、关于压差：隔离器内部
16、与环境有固定压差。RABS系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定的压差。3、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧化氢），RABS采用人工消毒方式（杀孢子剂）4、综合对比表传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考虑的问题,三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念（一）关于粉针生产线1、传统的一拖多模式粉针灌装机进出的传递带易交叉，无法进行有效的A级保护。2、新建车间设计要求：最多采用一拖二采用平面设计模式，使传送带上小瓶能全程A级保护。图6,（二）新版GMP关于轧盖的要求1、中国新版GMP（2010年修订）对轧盖的环境要求：B级背景下的A级：处于未完全密封状态下产品的操作和
17、转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等。注：轧盖前产品视为处于未完全密封状态。根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行了，A级送风环境应当至少符合A级的静态要求。2、欧盟GMP要求，附录1第120条：小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区之外以洁净的方式完成。在后一种情况下，小瓶应当在A级条件保护下，直到离开无菌操作区域，此后，压塞的瓶子应当在A级空气供应的保护下，直至完成轧盖操作。,3、轧盖的风险控制（1）布置优化轧盖操作区与灌装操作区分开增加单独的吸风装置轧盖区相对灌装区负压轧盖人员单独更
18、衣小瓶由灌装至轧盖过程中全程A级送风环境保护（2）轧盖的洁净环境确定轧盖设置在C级区条件：具有西林瓶缺塞和移塞探测及剔除装置，A级空气保护轧盖设置在B级区条件：铝盖灭菌，轧盖机带除尘排风装置（3）采用新型铝盖：直接在冻干完毕后的压塞过程中扣紧铝盖（B1OCORP公司）,4、新术语-A级空气供应（Grade A Air Supply）A级送风：空气通过HEPA过滤器过滤；静态下达到A级区非活性微粒标准；通过发烟试验证明对小瓶的有效保护，没有房间空气的夹带；无单向流要求，但应当有空气流速的限值且是合理的。,（三）关于B级区器具清洗、干燥、灭菌1、新版GMP第85条要求：已清洁的生产设备应当在清洁、
19、干燥环境下存放。如有干燥设备无争议采用房间洁净送风干燥则需验证。2、B级区器具清洗、灭菌后的保存条件器具清洗后存放时间较长时（具体时间需验证）需层流保护灭菌后存放需层流保护（即使有呼吸袋包装）,（四）物料进入B级区消毒方式紫外隧道液体化学消毒剂（带层流传递窗）气相过氧化氢（VHP）电子束（食品和医疗器械使用较多）物料进入B级区表面消毒效果需经过无菌区生物污染控制验证,（五）无菌区最大污染源人员污染1、操作人员的风险操作人员身上会散发大量的微粒操作人员散发的微粒含有大量的微生物操作人员是无菌生产核心区内的最大污染源，也是最难控制的污染源2、操作人员产生的微粒数（0.5m）最大-繁重的劳动，106
20、个/s穿普通衣服走路，105个/s穿洁净工作服，小心的走路104/s105个/s穿着完好的洁净工作服，小心的走路，104个/s,3、操作人员四周的微粒产生对洁净区的影响人员活动占据的空间=236=36ft3人体平均占有的空间=18ft3实际空间体积=18ft3假设开始时的洁净度是100级，也就是每立方英尺含0.5m微粒100个；假设人体释放的0.5m微粒数P=1104个/s经过18秒后，该空间将含有18104=180000个微粒，此时每立方英尺空间含有的微粒数=180000/18ft3=10000个，也即10000级。经过3分钟（180秒）后，该空间的微粒数将达到1801104=1800000
21、个。该空间的微粒数将超过100000级洁净区内人员四周的环境是最差的环境减少人工干预和人工干预方式至关重要,4、操作人员的风险控制操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更衣程序中国GMP（2010年修订）对操作人员进出洁净区域，有许多具体的要求（新版GMP附录1：无菌药品，第十九条第二十七条、第三十条）GMP对洁净更衣的要求第十九条 洁净区的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。（人数控制）第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。（程序控制）第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物，不会污染
22、洁净区，应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。（工衣洁净控制）,第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。（人数控制和规范操作）第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。（更衣室设计要点：更衣分段、气锁设计、更衣分级、退出通道。）,（六）洁净室环境控制参数1
23、、温度人员舒适1822（与操作强度及洁净服厚度有关）满足产品要求，无特殊要求时美国USP建议15252、相对湿度人员舒适度2050%超过70%易滋生霉菌通常情况4560%（还需考虑产品要求和运行成本）3、压差不同洁净区压差10pa（设计建议12.5pa）压差保障的重要措施气锁及压差报警气流流向更加重要对隔断和吊顶而言，35pa压差需要考虑结构的密封和稳定问题。,4、HVAC系统值班运行方式对于无菌区，HVAC需全风量连续运行对于无菌辅助区，可采用值班风机运行模式对于口服制剂等，保障洁净区物料存放要求是重点5、洁净区的换气次数问题D级：1520次/hrC级：2030次/hrB级：3570次/hrA级：流速控制0.45M/S20%对于无菌区而言，气流流型与换气次数同样重要（软件模拟）,（七）无菌室消防设施问题探讨火警探测：排风管中安装吸气式火警探测器应避免在核心区内设置喷淋头和消火栓。无菌核心区的应急疏散门尽量采用固定玻璃（传统应急疏散门无法密封，极易通过门缝造成污染）。气锁间互锁门紧急情况下应有解锁功能。,中国医药集团联合工程有限公司,Thank You!,
