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1、滋养细胞肿瘤的治疗进展,第四军医大学西京医院妇产科,辛晓燕,滋养细胞肿瘤又称滋养细胞疾病，是指胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的肿瘤，简称GTT。包括：,葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤,组织来源 源于受精卵发育至囊胚期细胞分化形成的滋养层，属胚外层细胞，而其它肿瘤多来自胚外，中和内胚层。细胞成分 具有男性成分，属半异体细胞，在体内生长具有同种异体移植的性能。免疫源性 异体细胞进入应具有较强抗源性，但滋养细胞不受母体排斥。,滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点,临床特点 生长极快，具有较强的亲血管性生物特性，早期 可发生血行转移，病情进展快。病程清楚 几平均继发于妊娠后，发病时间可追
2、朔。病理特点 镜下见大量的细胞分裂相，肿瘤细胞增殖周期短。产生激素 特异而敏感的标记物hCG化疗敏感 为妇科肿瘤中对化疗最敏感者,葡萄胎发病的影响因素：,饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏妊妇年龄过大葡萄胎妊娠史自然流产史,1、葡萄胎组织的清除：一经确诊，应及时清除。对12周的子宫应尽量一次清除干净。2、黄素化囊肿的处理：3、预防性化疗：,葡萄胎妊娠的处理：,大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约为10%-20%。存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%-56%。年龄：40岁 37%50岁 56%血HCG106IU/L 杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄
3、胎子宫体积明显大于停经月份黄体化囊肿（6cm）病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃重复性葡萄胎,葡萄胎恶变及恶变高危因素：,预防性化疗病死率3%-10%葡萄胎恶变率为5%-25%主张对有恶变倾向及高危者化疗不将预防性化疗作为常规,预防性化疗,对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。Kim DS(1986)随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从47%降至14%。Berkowitz的资料（1987）认为对高危因素的患者予以预防性化 疗，恶变率从39.8%降至11%。,预防性化疗及方案的选择问题,一般采用单一药物化疗一个疗程即可：5-
4、FU 28mg/kg D1-D8 8hKSM 500ug/d D1-D5 2hMTX 1.0-1.5mg/d D1,3,5,7 IMC F 0.1-0.15g.kg D2,4,6,8 IM,药物选择,血/尿HCG持续阳性化疗至HCG转阴 葡萄胎排出2个月，HCG（+），应按侵葡处理葡萄胎清宫 多主张清宫1项即可 多次清宫可造成宫内膜基底层损伤 缺损，破坏子宫免疫防御机制 葡萄胎组织易穿透基底膜屏障进入血循环,葡萄胎恶变的早期诊断：,清宫后血HCG检测 超声检查：CDFI PD 盆腔动脉造影术：,HCG测定 生物测定（定性）免疫测定（未定性）放免测定（定量）酶标及荧光法,正常妇女与绝经妇女hCG
5、变化,正常产后，流产后及葡萄胎后hCG转阴,动脉造影（AC）根据血管位置，形态，数目等指标的异常显影 对病变进行定位，测量，鉴别良恶性具有重要价值恶性滋养细胞肿瘤AC表现 子宫动脉扩张 直径2.5mm 血管增多，紊乱 动静脉瘘 肿瘤着色区（造影剂呈团样潴留）多血管中心出现无血管区 卵巢动静脉扩张,彩色多普勒超声技术,用于诊断、治疗、随访 I型：游散型 子宫肌层未见明显局灶性病变 肌层疏松，回声 血流增加明显 血管扩张 型：血窦型 子宫肌层内不均质包块，含囊，条状 无回声区，区内被血流充填 型：水泡型 子宫肌层内局灶/蜂窝状无回声区 区内无血流着色，但周边血流丰富 型：实质型 子宫骨层内境界清晰
6、/回不均匀 实性光团，无液性暗区，肿块内 血流稀少，但周边血流丰富,恶性滋养细胞肿瘤的治疗,一、恶性滋养细胞肿瘤的临床分期及预后评分标准 宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤临床分期,妊娠滋养细胞肿瘤FIGO临床分期,滋养细胞肿瘤预后评分标准（WHO）,二、化疗,合理联合用药 提高癌细胞敏感性 推迟耐药性发生 减轻药物毒性叠加,化疗常用的药物,多途径给药,静脉给药 肺部受药量最大肺转移口服给药 肠吸收 门V下腔V右心肺 消化道/肝转移动脉插管 肝A，颈A，子宫A，肝，脑，阴道转移鞘内给药 脑，脊髓转移,治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受量，一，二程尤为重要 体重70kg 耐受能力较差，不宜加
7、量 体重40kg 规定范围的高限,化疗药物剂量,5-FU静滴 6-8h 付反应轻MTX 静滴 20mgx5d 付反应不重MTX 静滴 5mg/24h 可致死KSM 静滴 4h为宜,给药速度,个体化治疗 GTT病人分层个体化方案,三、耐药病人的处理 耐药机制,肿瘤细胞对药物的敏感性不全相同，用药后，敏感细胞被消灭，不敏感细胞继续生长机体代谢发生障碍，药物在体内不能正常代谢或受破坏瘤细胞受药物影响发生内在的生化和生理变化，细胞渗透性逆转障碍肿瘤细胞染色体变异，获得性耐药,合理，规范，足量，化疗联合用药，多途径给药严格掌握药物剂量与配伍避免和推迟耐药产生时间,耐药的预防,5-FU静推毒性大，疗效差K
8、SM静滴，疗效主要与血有效浓度维特时间有关。使用抗癌药同时预防使用升血药不宜,MTX使用同时服磺胺嘧唑,化疗中血清HCG下降不显著或平台状或上升影像学提示病灶不缩小或增大或新增病灶化疗2-3个疗程后，HCG下降20%,耐药判定标准,耐药选择化疗方案 EMA-CO的用法,第一部分（EMA）第1天 VP16 100mg/m2溶于200ml生理盐水中，静脉点滴1h 更生霉素500g，溶于30ml生理盐水，静注 甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理盐水，静注 甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理盐水，静滴12h 第2天 VP16 100mg/m2，溶于250ml生理盐水，静滴1h 更生霉
9、素0.5mg，溶于30ml生理盐水，静注 四氢叶酸15mg，肌注 从静推甲氨蝶呤开始算起24h开始给药，每12h1次，共2次 第3天 四氢叶酸15mg，肌注，每12h，共2次 第4至7天 休息 第二部分 第8天 长春新碱2.0mg，溶于生理盐水，静注 环磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理盐水，静滴1h,注：间隔6天开始下一疗程EMA,PVB治疗方案,平阳霉素30mg,溶于4.0ml，生理盐水，肌注。每周1次 共12周，总量360mg 长春新碱2.0mg,溶于30ml生理盐水，静注。第1、2天 用，每3周1次 顺铂30mg加于200-300ml 3%盐水，静滴，1h，每日1次，共5天，隔
10、3周重复,MTX超剂量使用，每日尿量2500ml保持尿液碱性PH6.5每日检测血象,注意事项,用后常有发热，一般38-39间用药2-3h达高峰后渐降至正常39注意补液酌情使用，安痛定或消炎痛用顺铂前，尿量100ml/h需静注速尿20mg,博莱霉素可用平阳霉素替代,5%GS 500ml林格氏液 500ml5%NG 500ml15%KCL 10ml25%MgSO4 4ml,顺铂使用前需给大量液体水化,与疗效，毒性密切相关肿瘤细胞倍增周期4d8-10d至少3个周期1周期后来被杀死癌细胞可在2，3周期杀灭,疗程长短,5-FU和KSM副作用较轻，血象恢复快间隔2W6MP和MTX副作用较重，间隔3W,疗程
11、间隔,至少一个方案应用2个疗程，HCG，X拍片、超声如连续2-3个疗程后末继续好转,换药的指标,暂时停药白细胞 4次/24h发热 38严重口腔溃疡严重过敏反应,停药指征,为达根治，减少复发，必须彻底治愈临床无症状肺转移灶消炎 后巩固1-2个疗程HCG测定持续正常,HCG重复阳性多在停止治疗3M内肺部复发多在停止治疗后9M内第一次随诊，出院后3M第二次随诊，出院后9M以后每年一次，持续至3年每年一次，持续至5年,随访标准,动脉造影 盆腔A显影，病灶定位动脉栓塞 选择性注入栓塞物质 阻断肿瘤血运 控制肿瘤破裂出血 缓释抗癌的药物动脉灌注 直接进入肿瘤，局部高浓度,介入治疗,适用于高危，耐药绒癌病例
12、反应率达100%，如接受过放疗/手术，反应率仅为55%,动脉灌注化疗,VCR、5-FU、KSM及AT1258联合化疗方案,注：各疗程间隔为3周,EMA/CO联合化疗方案,注：疗程第3-7天停用化疗药物。各疗程间隔时间为1周,VCR加5-FU联合化疗方案,注：各疗程间隔时间为2周,发热，低热多38 1-3d恢复疼痛，血管痉挛，局部缺血，需用止痛剂血肿或血栓，穿刺损伤或凝血障碍动脉内膜剥晚及迟发性出血，导丝误入血管内膜下过敏，肾功不全,血管介入付反应,附壁血栓形成，发生率1%-4%小血栓可自行吸收大血栓脱落可致相关部位栓塞陈旧性血栓7d需手术治疗新鲜血栓溶栓治疗，首选尿激酶、小剂量肝素，阿司匹林,
13、介入并发症,栓塞范围大，导致区域性神经营养及供血障碍下肢麻木、感觉异常，广泛肌麻痹,神经系统并发症,对化疗高度敏感有理想的肿瘤标记物危险因素可被判定治疗效果最好手术仍是重要治疗措施之一,手术在滋养细胞肿瘤治疗中的地位,终止葡萄胎妊娠去除顽固耐药病灶减少化疗所需时间及总量有效控制出血缓解呼吸泌尿或胃肠梗阻治疗局部感染取得组织标本，获病理诊断,手术目的,刮宫术阴道转移结节剜出缝合术子宫修补术子宫切除术肺叶切除术开颅术卵巢黄素囊肿蒂扭转处理肠切除输尿管移植术动脉插管栓塞术,手术种类,肺转移 绒癌中约80%，侵区中约60%胸片，胸部CT确诊 5-FU，KSM双腔化疗 血胸放水后，腔内5-FU 1000
14、mg/40ml 肺出血窒息静点垂体后叶素20单位/200ml iv 耐药，病灶局限，肺叶切除,四、GTT转移瘤的处理,约占2%-20%，治疗后存活率达37.5%破裂出血，全身化疗加局部灌注 肝A插管化疗 预后差，存活率50%,肝转移,约8%-28%不等，病情凶险几乎全部继发于肺转移瘤栓期-脑瘤期-脑疝期联合、多途径给药5-FU+KSM+MTX治愈率53.8%EMA/CO+鞘内MTX，缓解率86%昏迷，呼吸障碍时当即立断开颅减压，肿瘤切除,脑转移,仅次于肺转移，一旦破溃，出血凶猛全身+局部化疗+填塞压迫+止血药破裂大出血选择性盆腔A栓塞止血减少阴道填塞，失血量和感染,阴道转移,宫旁动静脉-瘘，盆腔转移病破溃全身化疗多可使病灶消失选择性盆腔A插管化疗,宫旁与盆腔转移,恶性滋养细胞肿瘤与妊娠有关好发年轻生育年龄妇女肿瘤仍保持其先祖细胞侵蚀特性灵敏的检测指标使早期诊断、监测、随访成为可能肿瘤对化疗高度敏感通过规范的诊疗是一可治愈的恶性肿瘤,结 束 语,欢迎批评指正！,
