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1、病理生理学,第一章 应激,目的要求,掌握 应激、应激原、全身适应综合征的概念。应激反应的神经内分泌反应和细胞体液反应。熟悉 应激时机体的功能代谢变化；应激与疾病的关系。了解 应激防治和护理的病理生理学基础。,概述应激反应的基本表现应激与疾病应激防治和护理的病生基础,应激（stress）,应激的概念 应激原,应激 概 述,应激（stress）的概念 是指机体在受到强烈的内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应，又称应激反应（stress response）,应激 概 述,补充资料,Cannon发现动物在格斗-逃跑反应（fight and flight response)时血中sympathin
2、（后来证实是肾上腺素和去甲肾上腺素的混合物）增多，提出emergency theory。Selye是提出应激和应激原概念的第1人，1936年在Nature发表论文，描述可由多种刺激引起的病理三联症（肾上腺肿大、胃肠溃疡、胸腺淋巴结退化），称之为general adaptation syndrome(全身适应综合征)。也是提出良性应激和劣性应激的第1人。,应激原（stressor）1、概念：能引起应激反应的各种因素。2、分类：外环境因素 机体的内在因素：自稳态（homeostasis）失衡 心理、社会环境因素,应激 概 述,应激 应激反应的基本表现,应激的神经内分泌反应 1、蓝斑（LC）-交感-
3、肾上腺髓质系统 2、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）3、其它 4、全身适应综合征应激的细胞体液反应 1、热休克蛋白（HSP）2、急性期反应蛋白（AP）应激时机体的功能代谢变化,基本组成单元应激时的基本效应交感-肾上腺髓质系统兴奋的有利方面交感-肾上腺髓质系统兴奋的不利方面,应激 LC-交感-肾上腺髓质系统,蓝斑（LC）-交感-肾上腺髓质系统基本组成单元：去甲肾上腺素能神经元（主要位于蓝斑）和交感-肾上腺髓质 边缘系统和边缘皮层 蓝斑 脊髓侧角应激时的基本效应：中枢效应：兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应 外周效应：血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速,应激 LC-交感-肾上腺髓质系统,上行,
4、下行,应激 LC-交感-肾上腺髓质系统,外周效应：1、对心血管的兴奋：兴奋心脏，升高血压，心、脑和骨骼肌血管扩张。2、对呼吸的影响：支气管扩张。3、对代谢的影响：升高血糖，增加组织供能。4、其他：促进ACTH、GH、肾素、促红细胞生成素、甲状腺素等的分泌。,基本组成单元 下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质应激时的基本效应 中枢效应 外周效应,应激 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）,中枢效应 中枢介质CRH和ACTH的释放 CRH的功能：（1）CRH ACTH分泌 GC分泌（2）调控应激时的情绪反应：适量的CRH 促进适应，机体兴奋或有愉快感；大量的CRH 适应障碍，有焦虑，抑郁
5、等（3）促进内啡肽释放;与LC-交感-肾上腺髓质系统交互影响,应激下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）,外周效应 GC分泌增多 1、应激时GC增加对机体的保护作用 升高血糖 抑制白三烯、前列腺素、5-HT、细胞因子 稳定溶酶体膜 维持循环系统对儿茶酚胺的正常反应性,应激下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）,应激下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）,2、慢性应激 GC持续增加对机体的不利影响明显抑制免疫炎症反应影响生长发育抑制性腺轴抑制甲状腺轴引起系列代谢改变,研究进展,HPA轴的激活并不发生在所有应激反应中，对应于不同应激原，其活性可升高、降低或不变。这可能与刺激的传入通路、机体的感受、
6、整合及效应通路等有关。实验发现CNS确实存在应对不同应激原（束缚、冷刺激等）的特异性应激通路和回路。因此，应激反应是复杂的。,应激 其他内分泌改变,-内啡肽ADH（加压素）促性腺激素释放激素，LH 生长素急性应激，慢性应激催乳素TRH、TSH、T3、T4均胰高血糖素，胰岛素,1、概念：如果劣性应激原持续作用于机体，应激可表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。2、分期：（1）警觉期：以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，伴有肾上腺皮质激素增多；（2）抵抗期：交感-肾上腺髓质系统兴奋的反应逐渐消退，以肾上腺皮质激素增多为主；（3）衰竭期：警觉期的反应可再现，肾上腺皮质激素持续升高，糖皮质
7、激素受体的数量和亲合力，机体内环境失衡，应激反应的负效应出现。,应激 全身适应综合征（GAS）,热休克蛋白（heat-shock protein，HSP）HSP的概念 HSP的基本结构 HSP的功能 急性期反应蛋白（acute phase protein，AP）AP的概念 AP的主要构成和来源 AP的生物学功能,应激 应激的细胞体液反应,应激 热休克蛋白,热休克蛋白（heat-shock protein，HSP）概念：指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属于非分泌型蛋白质，也称为应激蛋白。热休克蛋白（HSP）的基本结构：N端的具ATP酶活性的高度保守
8、序列和C端的一个相对可变的基质识别序列。按分子量大小分成四个主要家族：HSP90、HSP70、HSP60、和小分子HSP,应激 热休克蛋白,热休克蛋白（HSP）的功能：（1）结构性HSP：是细胞的结构蛋白，正常时就存在于细胞内。是一类重要的“分子伴娘”，能够帮助肽链正确折叠、移位、修复或降解。（2）诱导性HSP：由各种应激原诱导细胞生成，与应激时受损蛋白质的修复或移除有关。（3）增强机体对多种应激原的耐受、抵抗能力，在分子水平上起保护作用。,急性期反应蛋白（AP）的概念 应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质称为急性期反应蛋白，
9、属于分泌型蛋白质。AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞可产生少数AP,应激 急性期反应蛋白,应激 急性期反应蛋白,AP的生物学功能 是一种启动迅速的机体防御机制（1）抑制蛋白酶：避免蛋白酶对组织的过度损伤 a1蛋白酶抑制剂，a1抗糜蛋白酶，a2巨球蛋白（2）激活凝血与纤溶系统（3）清除异物和坏死组织：C反应蛋白（4）清除自由基：铜蓝蛋白（5）抗感染、抗损伤：C反应蛋白，补体，血清淀粉 样A蛋白,应激 急性期反应蛋白,C反应蛋白的作用：（1）与细菌细胞壁结合，起调理作用。（2）激活补体经典途径（3）促进吞噬细胞的功能（4）抑制血小板的磷脂酶，减少其炎症介质的释放。C反应蛋白的升高程度常
10、与炎症、组织损伤的程度呈正相关，临床上常作为炎症和疾病活动性的指标。,应激 急性期反应蛋白,应激 应激时机体的功能代谢变化,1.CNS 2.免疫系统 3.心血管系统 4.消化系统：神经性厌食，或食欲增加 5.血液系统：急性应激非特异性抗感染能力，凝血能力，血粘度，血沉。慢性应激则贫血。6.泌尿系统 7.生殖系统：GnRH，月经紊乱，乳汁。,应激 应激时机体的功能代谢变化,CNS是应激反应的调控中心，尤其是CNS的皮层高级部位在应激反应中的调控整合作用尤为重要。昏迷病人对大多数应激原不出现应激反应。与应激有关的中枢部位包括：杏仁体、海马、下丘脑、脑桥的篮斑等与警觉、兴奋、紧张、焦虑有关。应激时多
11、巴胺神经能、5HT神经能、GABA神经能等都有相应的变化。适量有助于维持良好认知学习能力及良好情绪CRH 过度或不足均可引起CNS功能障碍，表现为抑 郁、厌食、甚至自杀倾向,免疫系统 在炎症、感染、组织损伤等应激反应中发挥重要作用急性应激：免疫功能增强持续强烈应激：糖皮质激素、儿茶酚胺增多，免疫功能抑制，诱发自身免疫病。,应激 应激时机体的功能代谢变化,外周血吞噬细胞数目、活性和急性期反应蛋白,心血管系统 交感-肾上腺髓质 心脏（心率，心肌收缩力，BP）总外周阻力或 冠状动脉血流量（精神应激有时使其痉挛）强烈的精神应激可导致心室纤颤 猝死,应激 应激时机体的功能代谢变化,泌尿系统：交感-肾上腺
12、髓质兴奋 RAAS的激活 ADH分泌 水的重吸收,应激 应激时机体的功能代谢变化,尿量，尿比重，水钠排泄,应激 应激与疾病,应激与躯体疾病 应激性溃疡 应激与心血管疾病 应激与免疫功能障碍 应激与内分泌功能障碍 应激与心理、精神障碍 应激的心理性反应及异常 创伤后应激障碍,应激 应激与躯体疾病,应激性溃疡的发生机制：胃粘膜缺血（基本条件）胃腔内H+向粘膜内反向弥散（必要条件）其他 酸中毒时血流对粘膜内H+的缓冲能力降低；胆汁逆流损害粘膜的屏障功能，H+反向逆流增多。CG升高使PGE2减少。,应激与心血管疾病（1）原发性高血压及AS：交感-肾上腺髓质兴奋 HPA轴激活 GC 胆固醇 GC 血管平
13、滑肌对升压因素敏感 遗传易感性的激活,应激 应激与躯体疾病,应激 应激与躯体疾病,（2）冠心病，心律失常：b-受体兴奋，室颤阈值 心肌电活动异常 a-受体兴奋，冠状动脉收缩痉挛 急性期反应使血液粘稠度，凝固性 血栓形成心肌缺血心肌梗塞,冠状动脉内血栓,应激与免疫功能障碍（1）自身免疫病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等。（2）免疫抑制：对感染抵抗力下降，特别是呼吸道感染，如感冒、结核等。机制：严重精神创伤后短期内，HPA轴持续兴奋，导致GC过多。持续应激时，胸腺、淋巴结有萎缩现象。,应激 应激与躯体疾病,应激与内分泌功能障碍（1）生长：慢性应激时GH，可引起“心理社会呆小状态”。甲状腺轴受抑，
14、生长发育障碍。（2）性腺轴抑制：GnRH，FSH、LH、E水平偏低；靶组织对性激素产生抵抗。使月经紊乱、闭经。,应激 应激与躯体疾病,应激 应激与心理、精神障碍,应激的心理性反应及异常：（1）应激的认知功能改变（2）应激的情绪反应（3）应激的社会行为反应 如911，汶川地震等,应激 应激与心理、精神障碍,创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）对异乎寻常的威胁性、灾难性等事件的严重情绪应激的一种延迟或持久的精神障碍反应。,汶川大地震,抚平孩子灾后的心,应激 应激防治和护理的病生基础,预防、消除或减轻应激原并避免新的应激刺激积极治疗应激性损伤：药物、支持、心理治疗适当的日常和心理护理,
