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1、第十五章,物质代谢调节与整合 REGULATION AND INTEGRATION OF METABOLISM,代谢的稳态和整体性 Homeostasis and Integration of Metabolism,第一节,一、代谢调节维持稳态,生物体对抗外环境变化，维持内环境恒定，即稳态（homeostasis）。从生物化学角度认识稳态，就是生物体通过调节机制，补偿外环境变化而维持的代谢动力学稳定状态代谢稳态（metabolic homeostasis）。,（一）各种代谢途径的共同特性是代谢 整合的基础,二、各种物质代谢途径整合为统一的整体,1各种物质代谢途径“汇聚”共同的代谢池,2ATP是
2、能量“流通”的共同形式,3分解代谢途径产生的NADPH为合成代谢提供还原当量,4分解/合成代谢途径具有共同的中间代谢物,5线粒体是代谢途径和代谢调节信号的整合点,（二）各种代谢途径相互联系形成统一 的整体,1各种物质代谢途径在能量代谢方面相互补充、相互制约,乙酰辅酶A是三大营养物共同的中间代谢物，三羧酸循环是糖、脂、蛋白质最后分解的共同代谢途径，释出的能量均以ATP形式储存。从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,例如：,饥饿时,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋
3、白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主,蛋白质分解明显降低,1 2 天,3 4 周,体内糖、脂、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此独立，而是相互关联的。它们通过共同的中间代谢物，即两种代谢途径汇合时的中间产物，经三羧酸循环和生物氧化等联成整体。三者之间可以互相转变，当一种物质代谢障碍时可引起其他物质代谢的紊乱。,2各类物质代谢通过共同中间产物相互联系、相互转化,（1）糖在体内可转变为脂而脂酸不能转变为糖,当摄入的糖量超过体内能量消耗时，糖可以转变为脂肪。,脂肪绝大部分不能在体内转变为糖。,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时:,脂肪分解代谢的强度及顺利进行，还有赖于糖代谢的正常进行。,例如：,丙氨酸,丙酮酸,
4、脱氨基,糖异生,葡萄糖,（2）绝大多数氨基酸的碳链骨架在体内可与糖相互转变,20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖。,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成12种非必需氨基酸。,例如：,（3）蛋白质/氨基酸可转变为脂肪而脂类不能转变为氨基酸/蛋白质,蛋白质可转变为脂肪。,氨基酸也可作为合成磷脂的原料。,脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸。,（4）氨基酸是合成核酸的重要原料,合成核苷酸所需的磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,-磷酸甘油,脂肪
5、酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,酮体,CO2,CO2,氨基酸、糖及脂肪代谢的联系,T A C,目 录,肝在代谢调节与整合中的作用,Roles of the Liver in Metabolic Regulation and Integration,第二节,一、肝是物质代谢的核心器官,（一）肝的组织结构和化学组成决定其在代谢中的核心作用（二）肝在物质代谢中承担加工、输送、分配的角色,肝是维持血糖正常水平的重要器官,糖异生 肝糖原的合成与分解糖酵解途径 磷酸戊糖途径,肝内进行那些糖代谢途径？,作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应,二、肝是糖代谢转换和糖异生的主要
6、器官,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,（一）肝是内源性甘油三酯合成的主要场所（二）饥饿时肝合成酮体供应肝外组织/器官（三）血浆胆固醇及磷脂主要来源于肝,三、肝是内源性脂类和酮体合成的场所,作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解(LDL)。,肝在脂类代谢各过程中的作用,肝细胞合成并分泌胆
7、汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸-氧化的重要场所。肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。肝处于脂蛋白的中心地位。肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。,四、肝有合成尿素及调整氨基酸代谢池的特殊功能,在血浆蛋白质代谢中的作用：合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用：氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。,肝外组织/器官的代谢特点及联系Characteristic and Interconnection of Metabolism in Extrahepatic Tis
8、sue/Organ,第三节,（一）餐后脂肪组织加强脂肪合成（二）饥饿时脂肪组织加强脂解/释放能储,一、脂肪组织是机体最重要的“能储”,二、脑氧化葡萄糖和酮体供能并具有特殊的氨基酸稳态机制,（一）脑是机体耗氧最多的器官，耗O2量占全身耗O2的20%25%。（二）葡萄糖和酮体是脑的主要能源。每天耗用葡萄糖约100g。由于脑组织无糖原储存，其耗用的葡萄糖主要由血糖供应。血糖供应不足时，主要利用由肝生成的酮体作为能源。（三）脑具有特异的氨基酸/氨代谢稳态机制,三、心肌以有氧氧化分解脂肪酸、酮体和乳酸供能为主,（一）心肌细胞以有氧氧化供能为主,（二）有氧氧化分解脂肪酸、酮体和乳酸是心肌的主要供能方式,四
9、、骨骼肌兼具有氧氧化和酵解供能机制,肌肉组织通常以氧化脂酸为主，在剧烈运动时则以糖的无氧酵解产生乳酸为主。由于肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此肌糖原不能直接分解成葡萄糖提供血糖。,重要器官及组织氧化供能的特点,目 录,物质代谢调节机制Regulatory Mechanism of Metabolism,第四节,*代谢调节分为三级水平调节,代谢调节普遍存在于生物界，是生物进化过程中逐步形成的反应和适应。进化程度愈高的生物其代谢途径越复杂，代谢调节方式亦愈复杂。,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,细胞水平代谢调节、激素水平代谢调节及整体水平代谢的调节统称为三级水平代谢调节。在代谢调节的
10、三级水平中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节都是通过细胞水平的代谢调节实现的。,一、细胞水平的调节包括酶活性和 酶含量调节,（一）细胞酶系在细胞和亚细胞区域分布有利于酶活性调节,细胞是组成组织及器官的最基本功能单位。代谢途径有关酶类常组成酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中。,主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布,酶在不同组织细胞和细胞内不同细胞器的区域化分布使各组织细胞和各亚细胞结构具有各自的代谢酶谱。同工酶谱的差异也使各组织细胞具有各自的代谢特点，各种代谢途径互不干扰而又便于彼此协调。多酶体系、多功能酶、以及同一代谢途径中各种酶的区域化分布使一系列酶反应连续进行，有利
11、于提高反应速率和调控。代谢物本身也会在细胞内的不同亚细胞器或区间隔离分布，直接影响相关代谢的反应速率；同时更便于酶对代谢途径的调节。,代谢途径实质上是一系列酶催化的化学反应，其速度和方向不是由这条途径中每一个酶而是其中一个或几个具有调节作用的关键酶的活性所决定的。这些调节代谢的酶称为调节酶(regulatory enzymes)和/或关键酶(key enzymes)。调节某些关键酶或调节酶的活性是细胞代谢调节的一种重要方式。,它催化的反应速度最慢，因此称为限速酶(limiting velocity enzymes)，它的活性决定整个代谢途径的速度；这类酶催化单向反应，或非平衡反应，因此它的活性
12、决定整个代谢途径的方向；这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,调节酶或关键酶所催化的反应具有下述特点：,快速代谢,迟缓代谢,在数秒、数分钟内发生；通过改变酶的分子结构，从而改变其活性；分为别构调节及化学修饰调节两种。,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节实现的。,一般需数小时或数天才能实现；通过对酶蛋白分子的合成或降解以改变细胞内酶的含量调节。,（二）改变酶的分子结构（构象）可调节酶的活性,别构酶（allosteric enzyme）别构调节（allosteric regulation）别构效应剂（allosteric effector）,1、酶的结构调节有变构调节和共价修
13、饰两种 方式,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的别构调节。,酶的别构调节,被调节的酶称为别构酶。使酶发生变构效应的物质，称为别构效应剂。,别构效应剂可以是酶的底物，也可是酶体系的终产物，或其他小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映代谢途径的强度和能量供求情况，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节代谢的强度、方向以及细胞能量的供需平衡。,别构效应剂+酶的调节亚基,2别构调节通过效应剂-酶的别构相互作用调节酶活性,（1）效应剂与别构酶结合产生别构激活/抑制效应 很多小分子化合物作为别构效应剂（allosteri
14、c effecter），可通过别构相互作用（allsteric interaction）结合别构酶的调节位点/调节亚基，引起酶分子构象变化，从而改变酶活性别构激活或抑制。,（2）别构效应是通过诱导别构酶的分子构象变化实现的 别构效应剂可以是酶的底物、反应产物或其他 小分子化合物。,（3）别构调节协调代谢途径并合理分配资源,3共价修饰通过酶促化学反应调节酶活性,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰（chemical modification）调节。,（1）酶促化学修饰有多种形式,磷酸化 脱磷
15、酸,乙酰化 脱乙酰,甲基化 去甲基,腺苷化 脱腺苷,SH 与-S-S-互变,酶的化学修饰主要有：,有很多调节酶通过磷酸化和/或脱磷酸化调节相关代谢途径。,（2）相反的酶促化学修饰协调酶活性的“开”与“关”：催化蛋白质丝氨酸/苏氨酸的羟基发生磷酸化修饰的蛋白激酶称为丝/苏氨酸蛋白激酶；催化酪氨酸的羟基磷酸化修饰的蛋白激酶称为酪氨酸蛋白激酶。,酶的磷酸化与脱磷酸反应是不可逆的，分别由蛋白激酶（protein kinase）及磷蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化完成。,酶的磷酸化与脱磷酸,与别构调节相似，反应迅速，见效快；因此，共价修饰、别构调节同属于酶的快调节。因为共价修饰是
16、由酶催化的；一个酶分子可催化多个底物分子发生反应，故特异性强，并有放大效应。与改变酶含量调节酶活性方式比较，共价修饰调节耗能少而经济。,酶促化学修饰调节有几个特点,（3）共价修饰与别构调节、激素调节整合为特异信号通路,催化共价修饰的酶常被别构调节、共价修饰所调节，所以共价修饰经常偶联别构调节、激素调节，形成由信号分子（激素等）、转导分子和效应分子（调节酶）组成的级联反应，使细胞内酶活性调解更精细、更协调。,（三）调节细胞内酶的含量可调节酶的活性,除调节细胞内酶的结构，生物体还可通过调节细胞内酶的合成或降解速率，改变酶的含量，调节细胞内酶的活性，从而调节代谢。酶的合成、降解所需时间较长（数小时或
17、更长），消耗ATP较多，所以酶量调节属迟缓调节。,1诱导或阻遏酶蛋白基因表达可改变酶含量,加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor),酶的底物、产物、激素或药物均可影响酶的合成。,诱导剂或阻遏剂是在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，但影响转录较常见。,常见的诱导或阻遏方式：,底物对酶合成的诱导和阻遏作用普遍存在于生物界；代谢反应的产物不仅可别构抑制或反馈抑制关键酶或催化起始反应酶的活性，而且还可阻遏这些酶的基因表达；激素对酶表达的诱导很常见；很多药物和毒物对酶表达的影响。,2控制酶蛋白降解也可调节细胞内酶的含量,细胞内蛋白质的降解有
18、两条主要途径,存在于溶酶体（lysosome）的ATP-非依赖途径；存在于蛋白酶体（proteosome）的依赖ATP的泛素途径,凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素，都可间接影响酶蛋白的降解速度，进而影响代谢途径。,二、激素通过特异受体和信号通路调节代谢,通过激素来调控物质代谢是高等动物体内代谢调节的重要方式。不同激素作用于不同组织产生不同的生物效应，表现较高的组织特异性和效应特异性。这是激素作用的一个重要特点。激素之所以能对特定的组织或细胞（即靶组织或靶细胞）发挥作用，是由于该组织或细胞存在有能特异识别和结合相应激素的受体（receptor）。,膜受体激素胞内受体激素,按激素受体在细胞
19、的部位不同，可将激素分为两大类:,（一）激素通过靶细胞的特异受体发挥作用,膜受体激素胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，可将激素分为两大类:,（二）通过激素信号途径调节代谢受多因素影响,激素信号途径由激素、受体，以及各种信号转导分子、效应分子组成。影响信号途径任一环节均可改变相关生物化学反应，调节代谢。除信号途径本身，激素调节还受激素的合成和释放、受体的内吞作用、转导/效应分子表达水平等因素影响。,（三）胰岛素通过RAS-非依赖途径促进 糖原合成 胰岛素可启动多种信号途径，产生即刻或长期效应。胰岛素的长期效应通过Ras-依赖的信号途径促进细胞生长，作用类似胰岛素样生长因子（IGF）。即刻
20、效应通过Ras-非依赖的信号途径，促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖，调节糖代谢相关的酶活性,（四）很多激素的功能由cAMP介导并受钙 信号调节,激素信号途径由cAMP介导并受Ca2+信号调节。其中的典型例子是肾上腺素调节骨骼肌糖原分解。,三、整体调节就是在神经主导下激素调节器官代谢的整合,在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织/器官的细胞内代谢途径，实现整体调节，以适应餐后、饥饿、营养过剩、应激等状态变化，维持代谢稳态。,（一）激素协调调节不同膳食成分在体内的流通方式,膳食成分不同，进食后营养物质在体内“流通”不同。进食混合膳食后，体内胰岛素水平中度升高。在胰岛素作用下，由小肠吸
21、收的部分葡萄糖在肝合成糖原、生成丙酮酸，其余大部分输送到脑、骨骼肌、脂肪等肝外组织。吸收的氨基酸部分经肝输送到肝外组织，部分在肝内转换为丙酮酸、乙酰辅酶A，合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪、骨骼肌等组织。吸收的甘油三酯（乳糜微滴）部分经肝转换内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换/储存或利用。,（二）进食12 24小时肝糖原分解伴有适度脂 肪动员和糖异生,进食混合膳食12小时后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。在胰高血糖素作用下，餐后6 8小时肝糖原即开始分解补充血糖，主要供给脑，兼顾其他组织需要。,1短期饥饿糖利用减少而脂动员加强,（三）饥饿时大多数组织转换糖氧化为脂肪
22、氧化供能,（1）各种组织对葡萄糖的利用普遍降低,（2）糖异生作用增强,速度：肝脏糖异生速度约为150克葡萄糖/天。原料：30%来自乳酸，10%来自甘油，其余40%来自氨基酸。场所：肝脏是饥饿初期糖异生的主要场所，约占80%，小部份（约20%）则在肾皮质中进行。,（3）脂肪动员加强且酮体生成增多,血浆甘油和游离脂酸含量升高，脂肪组织动员出的脂酸约25%在肝脏生成酮体。脂酸和酮体成为心肌、骨骼肌和肾皮质的重要燃料，一部分酮体可被大脑利用。,（4）肌肉蛋白质分解加强,蛋白质分解增强出现略迟。蛋白质分解加强时，释放入血的氨基酸量增加。肌肉蛋白质分解的氨基酸大部分转变为丙氨酸和谷氨酰胺释放入血循环。,2
23、饥饿一周后储存的脂肪/蛋白质耗竭,脂肪动员进一步加强，肝脏生成大量酮体，脑组织利用酮体增加，超过葡萄糖，占总耗氧量的60%。肌肉以脂酸为主要能源，以保证酮体优先供应脑组织；肌肉蛋白质分解减少，肌肉释出氨基酸减少，负氮平衡有所改善。乳酸和丙酮酸成为肝糖异生的主要来源。肾脏糖异生作用明显增强。,（四）应激时血糖、脂和蛋白质分解加强,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。应激状态时，交感神经兴奋，肾上腺髓质及皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素及生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少。,1血糖升高,肾上腺素及胰高
24、血糖素分泌增加均可激活磷酸化酶促进肝糖原分解；肾上腺皮质激素及胰高血糖素使糖异生加强，不断补充血糖；肾上腺皮质激素及生长素使周围组织对糖的利用降低。,2脂肪动员增强,血浆游离脂酸升高，成为心肌，骨骼肌及肾脏等组织主要能量来源。,3蛋白质分解增强,肌肉释出丙氨酸等氨基酸增加，同时尿素生成及尿氮排出增加，呈负氮平衡。,应激时机体的代谢改变,肥胖是一种由食欲和能量调节紊乱引起的疾病，与遗传、环境、膳食结构及体力活动等多种因素有关，其发病过程复杂，与糖尿病、高血压、心脑血管疾病密切相关，危害严重。,（五）肥胖是由多因素引起的物质和能量代谢调节紊乱,1肥胖是代谢综合征的重要指征,摄取热量过剩会引起肥胖。
25、通常采用体重指数（body mass index，BMI）作为测量参数，BMI=kg（体重）/m2（身高米平方）。BMI在18.5 24.9为正常，25.0 29.9为超重（overweight），30.0为肥胖（obesity）。,2超重/肥胖源于能量摄取与消耗的失衡,（1）瘦素抑制食欲和储脂：抑制食欲和进食的激素有胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、-促黑（素细胞）激素（-melanocyte-stimulating hormone，-MSH）、胰岛素和瘦素（leptin）等。,瘦素（leptin）,合成：脂肪细胞靶组织：下丘脑弓状核作用方式：与瘦蛋白受体(leptin
26、receptor)结合而激活PKA途径调控多种物质代谢。合成调节：脂肪组织体积增加时合成增加，储脂减少，合成降低。,生物学效应：,抑制食欲；抑制脂肪的合成，刺激脂酸的-氧化，增加能量消耗，以减少储脂，使体重下降；瘦蛋白还能增加线粒体解偶联蛋白(UCP)表达，使氧化磷酸化解偶联而增加热能的释放，最终使体重下降；降低T3的生成，降低基础代谢；降低性激素的生成减少性器官生长发育及生殖；增加糖皮质激素的生成，减少脂肪的动员。,有利于动物在严重营养缺乏时的体重的保持及维持存活。,（2）生长激素释放肽刺激食欲和肥胖：促进食欲和进食的激素有神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、生长激素释放肽（ghrelin）等。,（3）脂联素促进肌脂肪酸氧化/抑制肝脂肪酸合成：脂联素（adiponectin）由脂肪细胞合成，是224个氨基酸残基组成的多肽，可促进骨骼肌对脂肪酸的摄取和氧化，抑制肝内脂肪酸合成和糖异生，促进肝、骨骼肌对葡萄糖的摄取和酵解。,（4）胰岛素抵抗导致肥胖：肥胖与遗传、环境、膳食、活动等多种因素有关；肥胖还表现为与性别、年龄相关的生理阶段性。进食热量过多、糖量过多及体力活动过少是产生非生理性肥胖的重要原因。与2型糖尿病相似，肥胖与高胰岛素血症，即胰岛素抵抗（insulin resisitance）密切相关。,
