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1、新生儿早发型败血症的诊断与治疗,皖南医学院第一附属医院 皖南医学院弋矶山医院 茅双根,新生儿感染概述,尽管更新更有效的消毒剂和抗生素相继问世，但感染性疾病的发病率和病死率仍居高不下，是引起我国新生儿死亡和致残的重要因素。细菌和病毒是最常见的病原体其次为霉菌、原虫、螺旋体等。,TORCH是弓形虫(toxoplasma)、其他(other)、风疹病毒(rubella virus，RV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)英文字头的简称是引起宫内感染的常见病原体,近年来，梅毒、细小病毒B19(parvovirus B
2、l9)、乙型肝炎病毒、解脲支原体(ureaplasma urealyticum)、人类免疫缺陷病毒等感染逐渐增多，也成为宫内感染的常见病原体,新生儿感染可发生在出生前、出生时或出生后出生前感染：病原体经母亲血液透过胎盘感染胎儿是最常见的途径，又称宫内感染。宫内感染主要是病毒引起的慢性感染，可导致流产、死胎、死产、胎儿宫内发育迟缓、先天性畸形及婴儿出生后肝脾肿大、黄疸、贫血、血小板减少以及神经系统受损等多器官损害即“宫内感染综合征”,母亲菌血症泌尿生殖系统病原体上行性感染羊膜囊胎儿吸入污染的羊水羊膜囊穿刺等有创性操作而又消毒不严时也可导致胎儿感染并引起早产,出生时感染：胎儿通过产道时接触、吸入污
3、染的分泌物或血液中的病原体胎膜早破、产程延长、分娩时消毒不严经阴道采胎儿头皮血等有创胎儿监护检查产钳助产损伤窒息复苏等均可使胎儿感染,出生后感染：较上述两种感染更常见病原体可通过皮肤粘膜创面、呼吸道、消化道及带菌的家庭成员医护人员接触传播，其中与携带病毒的母亲密切接触是新生儿生后病毒感染最重要的途径消毒不严的各种导管和仪器也可造成医源性感染手卫生问题贯穿于以上三个阶段,新生儿早期感染,新生儿早期发生的各种病原体感染统称为新生儿早期感染（早发感染）本讲主要讨论新生儿早发型败血症(Neonatal early-onset septicemia，NEOS），它与晚发型败血症（NLOS）相对应,这种分
4、类方法源于国外NEOS主要是强调细菌来源于宫内或产时，致病菌谱比较集中，如澳大利亚，生后48小时内发生的败血症80%由GBS和G-细菌引起，所以以48小时为界限，以便指导临床抗生素的选择及预后的估计美国等其他国家界定在72小时另有些国家界定在5天大多数国家都界定在7天,我国大学教材、实用新生儿学等也选择7天作为早发型新生儿败血症与晚发型败血症的界定点早发型败血症病情凶险，死亡率高,而晚发型败血症易并发脑膜炎,故早期诊断、早期治疗极为重要前者以宫内或产时感染为主，后者多为出生后感染，两者在感染病原菌上有差别这样划分对临床治疗有指导作用,新生儿败血症在新生儿疾病中具有较高的发病率及死亡率发病率 在
5、活产儿中占的比例为0.1%-1%，在极低出生体重儿中占的比例为16.4%，在长时间住院患儿中占30%，发病率在新生儿感染性疾病中仅次于新生儿肺炎 Kristof K，Kocsis E，Nagy K Clinical microbiology of early onset and late onset neonatal sepsis，particularly among preterm babiesJ Acta Microbiol Immunol Hung，2009，56(10):21,死亡率为10%-50%余加林.新生儿败血症的诊断和治疗J.实用儿科临床杂志，2005,20(2):100-10
6、2.而且有很大一部分预后会出现各种后遗症正是由于高的发病率及死亡率，该病受到了临床儿科医生的重视,早发型新生儿败血症的易感因素,早发型新生儿败血症的易感因素较多通过回顾性分析我院2008年01月-2013年01月NICU收治的75例血培养为阳性的早发型新生儿败血症的病例资料早产儿25例（33.33%），有窒息史患儿22例（29.33%），羊水污染的患儿20例（26.67%），出生体重2.5kg的有30例（40%），孕母感染的有56例（74.67%），胎膜早破52例（69.33%），宫内窘迫46例（61.33%）,皮肤及黏膜感染4例（5.33%），脐部感染3例（4%），呼吸道感染4例（5.33%
7、）通过以上资料，我们可以看出胎龄越小、体重越轻的患儿更容易发生新生儿败血症围生期的一些易感因素对新生儿败血症的发生有着决定性的影响，且围生期的易感因素对早发型新生儿败血症的影响要大于晚发型败血症,早发型新生儿败血症的致病菌,新生儿败血症的病原菌随着时间不断发生变化，而且地域的不同致病菌也不尽相同一般认为每隔10年新生儿败血症的致病菌群会发生明显的变化据国外文献报道20世纪3040年代，新生儿败血症的致病菌主要以A组溶血性链球菌为主5060年代变化为大肠埃希氏杆菌,60年代初流行耐青霉素金黄色葡萄球菌70年代以来有报道称B组溶血性链球菌(GBS)为败血症的主要病原菌我国则主要以葡萄球菌为主,其次
8、为大肠埃希菌80年代以来，主要致病菌转变为凝固酶阴性葡萄球菌,近十几年来，由于抗生素的应用和各种医疗干预，新生儿败血症的病原菌发生了很大的变化过去我们认为凝固酶阴性葡萄球菌属于机会致病菌，它是我们皮肤黏膜上的正常菌群，一般情况下不会引起感染但是近几年的文献报道中，新生儿败血症血培养结果中凝固酶阴性葡萄球菌的检出率已逐渐增加，且已超过了金黄色葡萄球菌并且在院内感染中占有更大的比例,我院上述研究中145例新生儿败血症的血培养结果显示：均为单一细菌感染，在检出的病原菌中，革兰阳性菌为99例（68.28%），革兰阴性菌为46例（31.72%）早发型与晚发型新生儿败血症两组病原菌构成见表1。,表1 两组
9、致病菌分布(n,%),比较得出早发组革兰阳性菌与革兰阴性菌均有较高的发生率革兰阳性菌36例（48%）,革兰阴性菌39例（52%）可见革兰氏阴性菌占优势,其中大肠埃希菌18例（24%），表皮葡萄球菌14例（18.67%），肺炎克雷伯杆菌10例（13.33%），金黄色葡萄球菌8例（10.67%），其他条件致病球菌9例（12%），肠球菌3例（4%），链球菌和微球菌各一例，其他杆菌6例（8%），铜绿假单胞菌5例（6.67%）可见早发型新生儿败血症的主要致病菌为大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌上述结果与国内研究大致一样,早发型新生儿败血症的诊断,（一）临床表现早期症状体征常不典型
10、，一般表现为反应差、嗜睡、发热或体温不升、重者不吃、不哭、不动、体重不增等症状出现以下表现时应高度怀疑败血症：黄疸：有时是败血症的唯一表现，表现为黄疸迅速加重,肝脾肿大：出现较晚，一般为轻至中度肿大出血倾向：皮肤粘膜瘀点、瘀斑、针眼处渗血不止，消化道出血、肺出血等休克：面色苍灰，皮肤呈大理石样花纹，血压下降，尿少或无尿，硬肿症出现常提示预后不良其他：呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹、呼吸窘迫或暂停、青紫,可合并肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、化脓性关节炎和骨髓炎等。虽然新生儿败血症早期临床症状不典型，但根据患儿入院时的首发症状与体征也可有所发现。早发型新生儿败血症的首发表现以黄疸、拒乳、反应差为主。,
11、（二）辅助检查 1细菌学检查(1)细菌培养：血培养：应在使用抗生素之前，抽血时必须严格消毒；同时作L型细菌和厌氧菌培养可提高阳性率。,脑脊液、尿培养：脑脊液除培养外，还应涂片找细菌；尿培养最好从耻骨上膀胱穿刺取尿液，以免污染，尿培养阳性有助于诊断。其他：可酌情行胃液、外耳道分泌物、咽拭子、皮肤拭子、脐残端、肺泡灌洗液(气管插管患儿)等细菌培养，阳性仅证实有细菌定植但不能确立败血症的诊断,(2)病原菌抗原检测：采用对流免疫电泳(CIE)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、乳胶颗粒凝集(LA)等方法用于血、脑脊液和尿中致病菌抗原检测基因诊断方法：应用质粒(plasmid)分析、限制性内切酶分析(re
12、striction endonucle aseanalysis，REA)、核酸杂交(nucleic deicacid hybridization)、聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)等方法用于鉴别病原菌的生物型和血清型，有利于寻找感染源,2非特异性检查(1)外周血象：白细胞（WBC）总数25109/L；3天者WBC20 109/L）。(2)细胞分类：杆状核细胞/中性粒细胞数（I/T）0.16。(3)血小板计数100109/L(4)C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)：是急相蛋白中较为普遍开展且比较灵敏的参数。在急性感染68小时后
13、即上升，860小时达高峰，感染控制后可迅速下降。8g/ml(末梢血方法)为异常,(5)血清降钙素原（PCT）：细菌感染时PCT出现较CRP早，有效抗生素治疗后PCT水平迅速降低，因此具有更高的特异性和敏感性。一般PCT2.0g/L 为临界值。(6)白细胞介素-6（IL-6）:早期诊断敏感性90，阴性预测值95。炎症发生后反应较CRP早，炎症控制后24小时内恢复至正常。,(7)中性粒细胞表面抗原CD64：研究表明CD64 是诊断新生儿早发感染的有价值标记物，无论0h还是24h其诊断准确度、灵敏度、阴性和阳性预告值均高于CRP。CD64在新生儿败血症中的表达显著升高有助于早期诊断新生儿败血症,判断
14、病情、评价疗效和估计预后,（三）确诊败血症 具有临床表现并符合下列两 条中任意一条：血培养或无菌体腔内培养出致病菌如果血培养培养出机会致病菌，则必须于另次（份）血或无菌体腔内，或导管头培养出同种细菌,（四）临床诊断败血症 具有临床表现且具备下列两条中任意一条非特异性检查2条血标本病原菌抗原或DNA检测阳性,早发型新生儿败血症的治疗,1抗生素治疗用药原则 早用药：对于临床上怀疑败血症的新生儿，不必等待血培养结果即应使用抗生素静脉、联合给药：病原菌未明确前可结合当地菌种流行病学特点和耐药菌株情况选择两种抗生素联合使用(见表2)病原菌明确后可根据药敏试验选择用药药敏不敏感但临床有效者可暂不换药,表2
15、 新生儿抗菌药物选择和使用方法,王卫平主编 儿科学 第八版 2013年3月,头孢吡肟说明书,适应症 可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎），单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎和胆道感染），妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎,2月龄以下儿童经验有限可使用每公斤体重50毫克剂量。然而2月龄以上儿童患者的资料表明，每公斤30毫克，每8或12小时一次对于1至2月龄儿童患者已经足够对2月龄以下儿童使用本品应谨慎,亚胺培南西
16、司他丁（泰能）,对3个月以内的婴儿或肾功能损害的儿科病人（血清肌酐2毫克/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据本品不推荐用于治疗脑膜炎。若怀疑患有脑膜炎者，应选用其它合适的抗生素。,疗程足：血培养阴性，经抗生素治疗后病情好转时应继续治疗57天血培养阳性，疗程至少需1014天有并发症者应治疗3周以上,注意药物毒副作用：1周以内的新生儿，尤其是早产儿肝肾功能不成熟，给药次数宜减少，每1224小时给药1次1周后每812小时给药1次氨基糖甙类抗生素因可能产生耳毒性目前已不主张在新生儿期使用,邵肖梅等主编 实用新生儿学 2011年第4版,2处理严重并发症 休克 输新鲜血浆或全血，每次10ml/kg；低血压可用多巴胺25g/（kg.min）,也可加用等剂量的多巴酚丁胺清除感染灶纠正酸中毒和低氧血症减轻脑水肿,3支持疗法 注意保温，供给足够热卡和液体，维持血糖和血电解质在正常水平。4免疫疗法 静脉滴注免疫球蛋白（IVIG），每日200600mg/kg，连用35日,重症患儿可行交换输血，换血量100150m1/kg中性粒细胞明显减少者可输粒细胞，每次1109/kg粒细胞血小板减低者输血小板0.10.2U/kg,thank you,
