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1、二甲双胍的历史及作用机制,格华止50年,历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较,二甲双胍的历史也就是格华止的历史,格华止历史,中世纪 山羊豆（Galega officinalis,goats rue)减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920s 使用胍类治疗糖尿病 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）格华止批准用于糖尿病1970s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止 美国批准使用格华止1998 UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处2004 欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗2005 IDF指南进一步明确了格华止是T
2、2DM药物治疗的基石2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗,为什么格华止和苯乙双胍不一样？,格华止不会造成乳酸酸中毒的机制,Stumvoll et al.N.Engl J.Med.1995,2型糖尿病乳酸酸中毒发生率,格华止50年（1957-2007）,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,医生支持率,十年期,临床首次使用,1957,糖尿病预防计划（DPP）,2002,格华止在美国批准上市,1995,乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍,1978,美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果,1968,2006EASD/AD
3、A共识：格华止贯穿治疗全程用药,UKPDS：格华止治疗后死亡率致残率,1998,2005IDF指南,2007ADA指南,格华止,历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较,Stumvoll et al.Lancet 2005,格华止作用机制生化水平,格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用,UKPDS Group.Lancet 1998;352:854-865.,格华止,历史作用机理临床证据体重用法与剂量与仿制品的比较,格华止主要研究,UKPDS,英国前瞻性糖尿病研究,Results presented by the UKPDS group,EASD 34th congress,Barce
4、lona，September 10-11,1998,UKPDS,格华止剂量 1700mg-2550mg/天(850mg bid-850mg tid),格华止第一个里程碑式的研究,UKPDS 34:二甲双胍和终点事件,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.,超重/肥胖亚组,UKPDS:结 论,二甲双胍（格华止）、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血糖控制还可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）,第一项表明可以在
5、多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院(NIDDK)牵头 全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究DPP(Diabetes Prevention Program),44%,31%,11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,25 44n=1000,45 59n=586,60n=648,转为2型糖尿病患者数(人数/1000人),安慰剂,格华止,6.7,DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM,DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM,Cochrane协作组权威综述,
6、格华止超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案,Cochrane协作组,最具权威性的循证医学数据库最严谨、最公正的评价科学证据的最佳来源,格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率,糖尿病相关并发症,全因死亡,相对危险度（95%CI）,0.78 0.65,0.94,0.73 0.55,0.97,0.4,0.6,0.8,1,2,利于格华止,利于对照治疗,P值,P0.009,P0.03,5,1 格华止vs磺脲类或胰岛素,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率,2格
7、华止 vs传统治疗（主要是饮食控制）,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素,1格华止有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗,格华止v安慰剂,格华止v饮食,标准均差（95%CI）,0.97-1.25,-0.69,-1.06-1.89,-0.22,-2.0,-1.0,0,利于格华止,利于对照治疗,P值,P0.04,P0.03,4.0,格华止v磺脲类,-0.14-0.28,-0.01,格华止v噻唑烷二酮类,-0.28-0.52,-0.03,P0.00001,P0.01,Saenz A,
8、et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,2格华止有效改善体重指数或体重，优于其他治疗,格华止 v胰岛素,标准均差（95%CI）,-0.91-1.44,-0.37,-4.0,-2.0,0,利于格华止,利于对照治疗,P值,P0.0008,4.0,格华止 v磺脲类,-0.45-0.80,-0.10,P0.01,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素,3格华止有效改善总胆固醇，优于其他
9、治疗,格华止 v胰岛素,标准均差（95%CI）,-0.77-1.29,-0.24,-4.0,-2.0,0,利于格华止,利于对照治疗,P值,P0.004,4.0,格华止 v饮食,-0.59-0.90,-0.27,P0.0003,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素,4格华止有效改善舒张压，优于其他治疗,格华止 v胰岛素,标准均差（95%CI）,-1.45-2.02,-0.88,-4.0,-2.0,0,利于格华止,利于对照治疗,P值,P0.002,4.0,Saenz A,et a
10、l.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966,格华止,历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较,格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药,Ann Intern Med.1999;131:281-303,均数,治疗时间:6个月。,体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量,与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.6 0,与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%15%没有改变,P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS,格华止对体脂
11、分布的作用,Kurukulasuriya R et al.Diabetes.1999;48:A315(Abstract 1399.5).,格华止,历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较,格华止临床使用谱,代谢综合征肥胖血脂异常,格华止,二甲双胍（格华止）:2型糖尿病的临床疗效,格华止剂量-效应研究,疗程 7周,格华止使用剂量小结,在500 mg-3000 mg的剂量范围内有效最小有效量：约500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg对一些病例有额外益处：3000 mg 体重正常和超重患者均有效,格华止,历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较,独立铝箔水泡眼包装溶出稳定、有
12、效生物利用度平稳唯一经FDA批准的品牌经UKPDS等众多研究证实,不易氧化受潮，减少刺激,副反应少，药效发挥充分医学支持（超过4,000篇文献包括UKPDS）使用安心（5,800万人年临床使用经验）,益处,特点,无愧于原创、高品质的产品,格华止与各种国产二甲双胍溶出度对比试验:格华止无突蚀现象,且溶解平稳,中国医院药学杂志:1998;18(增刊);176-177,选择盐酸二甲双胍普通片还是肠溶片？,有观点认为：盐酸二甲双胍肠溶片等同于普通片，并且胃肠道反应轻微，这一观点是不恰当的。,格华止 是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片,何林等.华西药学杂志;2004,19(3):
13、179-181,(g/ml),上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度,血药浓度,某厂肠溶片释放度曲线,释放率（）,林冬青等.首都医药;2004,16:53,格华止 是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍肠溶片的释放均一性差,格华止 是双胍类降糖药的首选,格华止,盐酸二甲双胍肠溶片,吸收部位,吸收时间,吸收个体差异,药物释放均一性,心血管保护证据,主要胃、小肠,主要小肠,长,短,小,大,好,差,UKPDS 34,无,AMPK,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶,主要作用是协调代谢和能量平衡.AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用.由于在调节糖和脂肪酸代谢方面的作用,AMPK可能为治疗肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了新的药理靶点.,谢谢！,
