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1、自身免疫病Autoimmune Diseases,北京大学医学部免疫学系徐晓军,概 述,概念：自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。,基 本 特 征,1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T细胞,3.自身抗体或反应T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍,4.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等,2.找到自身抗原,5.病情转归与自身免疫应答强度密切相关,6.反复发作和慢性迁延,7.有遗传倾向,8.部分自身免疫性疾病易发生于女性,异常自身免疫应答的发生机制,异常自身免疫应答的
2、发生机制主要在于“自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致疾病发生。,自身免疫性疾病的发病机制,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病1、细胞膜或膜吸附成分的自身Ab自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原激活补体系统膜表面形成复合物破坏细胞；结合自身抗体的细胞循环到脾脏时被表达Fc受体的吞噬细胞清除；自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞（NK）抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；自身抗体包被的细胞激活补体系统招募中性粒细胞到达发生反应的局部释放酶和介质引起细胞损伤。,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,自身免疫性疾病的发病机制,2、细胞表面受体自身
3、抗体引起的自身免疫性疾病：自身抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。激动型毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR），与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用，持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。,甲亢（激动型）的发病机制,重症肌无力（阻断型）的发病机制,3、细胞外成分自身抗体引起的自
4、身免疫性疾病 肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。,自身免疫性疾病的发病机制,自身免疫性疾病的发病机制,4、自身抗体免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病 自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物可引起自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在在多种针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。,自身免疫性疾病的发病机制,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病胰岛素依赖型糖尿病由CD8
5、+T细胞介导：患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛细胞，致使胰岛素分泌严重不足。多发性硬化病患者体内的自身反应性T淋 巴细胞浸润脑组织，引起典型的炎性损害。不同机制的共同作用：如重症肌无力（MC）在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。,一、自身抗原方面的因素,隐蔽抗原的释放自身抗原的改变针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交叉反应,（1）、免疫隔离部位抗原的释放,一、抗原方面的因素,自身免疫病发生的相关因素,（2）、自身抗原发生改变 Ag变性、代谢改变、遗传结构改变致Ag表达改变、药物影响 a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb自身溶血性贫血 肼苯哒
6、嗪：改变核成分 抗核Ab SLE样综合症 病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干扰FasL表达，T、B增生,（3）共同抗原引发的交叉反应:1.A型乙型溶血性链球菌 vs 人心肌Ag 链球菌 vs 肾小球基底膜 2.某些病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同,（4）表位扩展(epitope spreading)优势表位(dominant epitope)初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位 隐蔽表位(cryptic epitope)后续免疫应答中刺激免疫应答的表位,二、免疫活性细胞方面的因素,自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失”:在胸腺(或骨髓)内的分化成熟过程中,自身反应性 T 细胞(或 B 细胞)通过
7、识别基质细胞所提呈的自身抗原肽-MHC-II类分子而发生调亡,此即阴性选择所致的“克隆丢失”。淋巴细胞突变 由于理化、生物或某些原发因素的影响，可能导致淋巴细胞突变，导致其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答,EB 病毒、细菌产物(如内毒素)等可绕过耐受的特异性 TH直接非特异性地激活多克隆 T、B 细胞。例如,EB 病毒感染(见于传染性单核细胞增多症)后,患者体内可出现多种自身抗体,其中仅少部分是特异性抗 病毒抗体,其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的自身抗体。,多克隆激活,三、免疫调节机制紊乱,（一）MHC-II 类抗原表达异常,（二）细胞因子产生失调,（三）抑制性免疫
8、调节作用减弱,年龄 性激素,四、生理因素,AID 发病的家族性倾向MHC与AID易感性关联,五、遗传因素,HLA 基因与自身免疫病相关性举例自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男/女比例 强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病 DR5 3 1,引起免疫耐受异常的机制,1.清除自身反应性淋巴细胞克隆异常2.打破免疫忽视3.多克隆激活淋巴细胞4.活化诱导细胞死亡障碍5.调节性T细胞功能异常6.MHC II 类分子表达异常,自身免疫性疾病的分类,器官特异性 糖尿病、多发性硬化症器
9、官非特异性 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,复习：四种类型超敏反应比较,复习：Four Types of Hypersensitivities,（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病,抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病,抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病,Graves disease,重症肌无力,细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病,细胞外抗原的自身抗体也可 引起自身免疫性疾病。IV 型胶原广泛地分布在身体各处的基底膜。抗基底膜IV型胶原 抗体可引起肺出血肾炎综合征(Goodpastures syndrome),患者因肾小球基底膜受损而发生肾炎,约 40%的肺出血肾炎综合征的患者发生肺出
10、血,而发生肺出血的患者几乎都是吸烟者。,（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害,CD8+CTL和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病,胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性TH1细胞可引起小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）,I型糖尿病,类风湿性关节炎,定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。,自身免疫病的治疗原则,去除引起免疫耐受异常的因素：常规治疗：预防和控制微生物感染、疫苗、抗生素谨慎使用药物抑制对自身抗原的免疫应答应用免疫抑制剂 环胞酶素A(CsA)细胞因子及受体的抗体或阻断剂抗细胞表面分子抗体,自身免疫病的治疗原则,重建对自身抗原的免疫耐受 口服自身抗原诱导免疫耐受 模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受,
