疫学第八章细胞因子.ppt

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1、第八章 细胞因子,教学目的和要求：掌握;细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。熟悉：IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。了解：细胞因子的生物学效应及受体家族。,一、细胞因子的概念细胞因子cytokine,CK：由免疫原、丝裂原、或其他因子刺激细胞所产生具有高活性、多功能的主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多肽。,第一节 细胞因子的概述,（一）根据产生分类单核因子(monokine)

2、淋巴因子(lymphokine)非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CK,二、细胞因子分类和命名,(二)根据CK的结构和主要功能分类,1、白细胞介素(Interleukin,IL),由白细胞和其他免疫细胞分泌的，在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子，在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应种类：IL-1-IL-30,2、干扰素（Interferon,IFN）,抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括 IFN、I型干扰素：干扰素、来源：

3、白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS,II型干扰素,II型干扰素：干扰素（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力 增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性 抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答 趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,3、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)：可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF：活化的单核巨

4、噬细胞产生 亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,TNF的生物学活性,（1）杀瘤、抑瘤作用直接杀伤或抑制肿瘤细胞激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死（2）免疫调节作用刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,（3）促进炎症反应诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子增强中性粒细胞

5、和单核吞噬细胞的吞噬功能（4）抗病毒作用类似于IFN的作用直接杀伤病毒感染细胞,（5）致热作用 内热性热源质 直接作用于下丘脑体温调节中枢刺激巨噬细胞释放IL-1（6）引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化的造血干细胞进行增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CS

6、F)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),4、集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF):,5、生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF)血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)成纤维细胞生长因子（fibrob

7、last growth factor,FGF)神经生长因子(nerve growth factor,NGF)血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor,PDGF)肝细胞生长因子（hepatic growth factor,HGF),转化生长因子,为同源二聚体，MW25kD产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞,生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,（4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成

8、骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复,6、趋化因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC（）趋化因子；CC（）趋化因子；C（）趋化因子；CX3C（）趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,二、细胞因子的作用方式及特性,（一）细胞因子的作用方式自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞（如：T细胞产生的IL

9、-2刺激T 细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非 同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对 远距 离的细胞发挥作用。,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的作用方式,（二）细胞因子的共同特性1、理化特性（1）结构简单，分子量底单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；二聚体：如：IL-12；三聚体：TNF。大多数分子量在15-3

10、0kD之间，最小的IL-8为8 15-30kD,（2）、多种类型的细胞都能产生如 IL-1 的产生细胞包括免疫活性细胞，如 B 细胞；抗原递呈细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、星形细胞等；此外还有内皮细胞、滑膜细胞、平滑肌细胞等。,IL-2 IFN-TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,（3）、高效性。细胞因子有很强的生物学活性，在极微量（10-10 10-15 mol L）水平就能发挥明显的生物学作用。（4）、能快速合成（5）、具有双重功能：生理和病理 如 IL-6，参与抗体形成、B 细胞分化及增殖的调节，并具有较强的抗病毒活性，还参与炎症反应、影响血细胞生成。

11、（6）、细胞因子能人工制备,2、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应（如IFN-巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如IL-4IFN-）细胞因子调节网络（cytokine network）。,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖

12、,增殖,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性,重叠性,协同性,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,1.Gery(1972)发现由单核巨噬细胞、T淋巴细胞所分泌；介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起作用目前已经有IL130种以上.重要的细胞因子介绍,第二节 白细胞介素（IL）,一、IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）1.细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.存在形式 IL-1和IL-1。,3、IL-1生物学活性（1）局部作用与抗原协同作用

13、，可使CD4+T细胞活化，IL-2R表达；促进B细胞生长和分化，可使脾细胞的溶血空斑数（PFC）增加100倍，这说明IL-1也促进抗体的形成；促进单核巨噬细胞等APC的抗原递呈能力；与IL-2或干扰素协同可以增强NK细胞活性；,3、IL-1生物学活性（1）局部作用吸引中性粒细胞，引起炎症介质释放；可刺激多种不同的间质细胞释放蛋白分解酶并产生一些效应；例如类风湿关节炎的滑膜病变（胶原破坏、骨质重吸收等）就是由于关节囊内M受刺激后活化并分泌IL-1，使局部组织间质细胞分泌大量的前列腺素和胶原酶，分解坏滑膜所致；IL-1对软骨细胞、成纤维细胞和骨代谢也均有一定影响。,3、IL-1生物学活性（2）全身

14、性作用 作用于下丘脑可引起发热，具有较强的致热作用。这种作用与细菌内素明显不同：IL-1致热曲线为单向、潜伏期200min左右，而内毒素致热曲线为双向，潜伏期至少为1h；IL-1对热敏感、易破坏，而内毒素耐热；给家兔反复注射内毒素可出现耐受，但对IL-1不会耐受。刺激下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素，使垂体释放促肾上腺素，促进肾上腺素释放糖皮质激素，对IL-1有反馈调节作用。,3、IL-1生物学活性（2）全身性作用 作用于肝细胞使其摄取氨基酸的能力增强，进而合成和分泌大量急性期蛋白，如2球蛋白、纤维蛋白原、C-反应蛋白等。使骨髓细胞库的中性粒细胞释放到血液，并使之活化；增强其杀伤病原微生物的能

15、力和游走能力。与CSF协同可促进骨髓造血祖细胞增殖能力，使之形成巨大的集落；还可诱导骨髓基质细胞产生多种CSF并表达相应受体，从而促使造血细胞定向分化。,4.与IL-1有关的疾病,（二）IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）,1.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）；1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin 2,IL-2)。,1.细胞来源 主要由T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要

16、生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,4.与IL-2产生和表达异常有关的疾病,三、其他白细胞介素 1、IL-3 IL-3又称为多能集落刺激因子（multi-CSF），主要由活化的CD4+T细胞产生。IL-3分子量约为15kD，其化学本质为糖蛋白。人类的IL-3基因位于第5号染色体长臂区，由于IL-3对早期阶段造血细胞的作用较广，可望用于放疗或化疗后患者的骨髓重键。功能：促进骨髓中多能造血干细胞的定向分化与增殖，产生各种类型的血细胞。IL-3还可调节多种成熟

17、细胞的生长、分化及相关的基因表达，如c-myc、IL-2R基因等。,2、IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。2.主要功能（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,3、IL-6 1.细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；（4）促进血细胞发育。,4、IL-10 1.细胞来源

18、 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,5、IL-12 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,第三节干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）

19、1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）；（2）主要诱生剂 病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。,2.II型 IFN-（1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL 和NK细胞；（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1.型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。,2.型干扰素

20、（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,干扰素,第四节 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF-1.组成及分子量:同源三聚体,51 KD。2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应：使血管内

21、皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2)高浓度 内分泌效应 1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,思考题1、简述白介素（IL-1、2、4、6、10、12）的生物学功能。2、简述细胞因子的共同作用特点。3、简述干扰素的生物学功能。4、简述肿瘤坏死因子生物学功能。,