疫调节异常引起的.ppt

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1、免疫调节异常引起的 免疫性疾病,第一节 自身免疫病 第二节 Th1/Th2与抗肿瘤免疫 第三节 Th1/Th2与I型糖尿病 第四节 Th1/Th2甲状腺功能亢进 第五节 Th1/Th2与HVGR和GVHR 第六节 Th1/Th2与炎症性肠病 第七节 问题与展望,免 疫 性 疾 病,一、自身免疫病（AD）（一）概述：免疫耐受性(immunological tolerance)：机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答”的现象，称为自身免疫耐受。一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成分发生反应，产生自身抗体和致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病，只有当自身免疫出现质和量的异常，

2、自身抗体或致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织，进而导致病理改变和功能障碍时，才称为自身免疫病（autoimmune disease,AD）。,（1）患者血中可测到高效价的自身抗体 和对自身组织成分起反应的致敏淋 巴细胞；（2）造成自身靶细胞或靶组织病理性损 伤和功能障碍；（3）在动物实验中可复制出相似的病理 模型，并可被动转移；（4）呈反复发作和慢性迁延性并有一定 遗传倾向。,（二）AD 的四大特征：,（三）常见AD的分类类别 疾病名称 自身抗原 器官 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺球蛋白和特异性 微粒体 型糖尿病 胰岛细胞 溃疡性结肠炎 结肠上皮细胞 重症肌无力 乙酰胆碱受体 原发性胆汁性肝硬

3、化 小胆管上皮细胞 慢性萎缩性胃炎 胃壁细胞 甲状腺机能亢进症 TSH受体 自身免疫性溶血性贫血 红细胞非器官 类风湿性关节炎 变性IgG特异性 系统性红班狼疮 核DNA,细胞浆成分,（四）AD的发病机制 较复杂，根本原因是自身免疫耐受性破坏，发生持久和过度的免疫应答导致疾病的发生。目前证实，Th1/Th2免疫平衡在该病的发病机制中起重要作用，对大多数AD而言，都有一个共同的关键步骤，即自身反应辅助性T细胞活化(mobilization of self reactive helper T cell)。,触发机制 隐蔽或隔绝抗原，基因缺失，未知抗原 促使自身反应辅助性T细胞活化 效应机制 Th1

4、型细胞因子 Th2型细胞因子（IL-2，IFN-）（IL-4，5，10）细胞免疫反应 体液免疫反应（自身抗体）（1）激活的细胞毒T细胞（1）溶解和吞噬（2）激活的巨噬细胞（2）免疫复合物（3）肿瘤坏死因子-,（3）ADCC作用；抗受体作用 Fig.1 自身免疫病的触发和效应机制,Th1型疾病：甲状腺炎、型糖尿病发病机制：涉及巨噬细胞的激活、细胞毒T细胞的生成以及释放可引起细胞损伤的介质如TNF-,。Th2型疾病：血液病、狼疮样疾病发病机制：为自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体的溶解作用，或通过调理作用促进细胞吞噬，是抗体对靶细胞的直接效应；也可形成免疫复合物沉积于血管床，激活补体并诱发炎症反应

5、，引起狼疮样疾病。,（五）Th1/Th2与AD,Th1与Th2细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系近年引起关注。正常情况下，Th1/Th2处于相对平衡状态，肿瘤可使 Th1/Th2平衡向Th2漂移，而Th2漂移又会促进肿瘤的发展。（一）Th1优势与抗肿瘤免疫 已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式，Th1分泌的IL-2，IFN-、TNF-3种细胞因子，在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中：IL-2可刺激NK细胞或CTL细胞的杀瘤活性；IFN-具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用；TNF-可直接造成肿瘤细胞的凋亡。,二、Th1/Th2与抗肿瘤免疫,另外，由Th1细胞分泌IL-12能诱导Th1细胞的发育并抑

6、制Th2细胞的分化，在机体的抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而IL-4，5，6，10是由Th2细胞分泌的主要细胞因子，具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由此可见，机体要处于良好的抗肿瘤状态，Th1型细胞必须占优势。一旦Th1向Th2漂移，造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到严重干扰，导致肿瘤的发生。,Yamamura最先发现肿瘤病人体内Th2型细胞因子占优势状态，之后陆续发现：非小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种类型的肿瘤均发生Th2漂移。除肿瘤病人发生Th1/Th2漂移外，肿瘤细胞本身也表现为Th1Th2的漂移。,（二）不同肿瘤患者的Th1Th2漂移,Huang

7、 对5例非小细胞肺癌细胞株检测结果表明，5/5细胞株表达IL-10、IL-5，3/5表达IL-4，未见1株表达IL-2和IFN-。Huang 随后对5例肺腺癌和5例肺鳞癌的新鲜瘤组织标本检测获得类似结果。Gastl对48株非造血系统肿瘤细胞株检测表明，28/48细胞株表达IL-6，15/48表达IL-10，未发现有I型细胞因子的表达。,IL-10和IL-4 是抑制Th1型细胞因子应答和介导Th2型细胞发育的主要细胞因子。已证实IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，包括抑制巨噬细胞炎症反应、降低其抗原提呈功能、抑制T细胞的增殖能力等，并认为肿瘤患者IL-10的水平高低可作为判断预后的一个参

8、考指标。,（三）产生Th1Th2漂移的可能机制,另外，肿瘤侵润的淋巴细胞TIL可产生大量的IL-4，已知IL-4是IL-10分泌的启动因子之一，大量IL-4可促进IL-10进一步产生，后者可促使形成新的Th2型的TIL细胞，如此形成一个TILIL-4IL-10的调节环，维持肿瘤细胞Th2型漂移的模式。还发现肿瘤细胞产生的TGF可诱导IL-10的过表达。而最近研究发现，IL-10水平升高有利于癌变细胞逃避免疫监视。,另有报道，在46例外科手术后非小细胞肺癌患者中，Th1/Th2 和Tc1/Tc2 的比值明显升高，而在肿瘤复发患者中比值明显减少。提示在手术患者中一个有利于Th1和Tc1的途径被诱导

9、，但是随病情的进展，这种Th1和Tc1的优势可能向Th2和Tc2转换（引起复发的机制？）。,（四）Th1/Th2漂移在肿瘤免疫治疗中的策略 由于荷瘤机体主要表现为Th2细胞功能占优势，机体处于免疫抑制状态，如果能促进荷瘤机体由Th2向Th1逆转，去除免疫抑制，是肿瘤免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有:(1)直接注射IL-2、IFN或IL-12细胞因子；(2)利用上述因子进行基因治疗；(3)用抗Th2型细胞因子抗体进行逆转；(4)通过主动免疫方式体内激活Th1。上述方法已显示有良好的治疗前景。,三、Th1/Th2与I型糖尿病Th1型（一）概述I型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病（insulin d

10、ependent diabetes mellitus，IDDM），是有一定遗传基础、在多种环境因子（病毒、细菌、药物）触发下，由T细胞介导的器官特异性自身免疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所致的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症。,（二）发病机制 正常状态下Th1/Th2处于动态平衡，与内分泌激素、神经递质等共同调节胰岛细胞分泌胰岛素功能。而具有遗传易感性的个体受到病毒感染等因素刺激时，会诱发上述平衡发生紊乱，产生针对胰岛细胞的自身免疫反应，破坏胰岛细胞，使胰岛素分泌绝对不足，导致I型糖尿病的发生和发展（图2）。,遗传易感性 病毒感染等 启动T细胞介导的 自身免疫反应 导致胰岛细胞破坏 胰岛素分

11、泌绝对不足 I 型糖尿病发生图 2 I型糖尿病的发生机制,（三）Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发 病中的作用及其防治策略 实际上临床I型糖尿病的发病机制很复杂，涉及到细胞和体液免疫均发生异常（如以CD4、CD8侵润为主的胰岛炎，可直接破坏胰岛细胞；胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不足。Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发病中具有重要作用，Th1型细胞促进该病发生、发展，而Th2型细胞则起保护作用。Th1/Th2型应答主要是通过其分泌的细胞因子起作用。,某些胰岛细胞的自身抗原经APC处理后，与其膜上的MHCII类分子结合形成MHC复合物，在共刺激分子（B7）的辅助下，激活Th1细胞分泌

12、IL-2、IFN，后者进一步激活巨噬细胞、细胞毒T细胞（CTL）、NK细胞等，这些细胞和免疫因子均可直接破坏胰岛细胞，导致胰岛炎，同时IFN 可抑制Th2细胞的产生。上述炎性因子还可诱导胰岛细胞表达Fas分子，与表达FasL的 CD4+T细胞和 CD8 T细胞结合，导致细胞的凋亡。,返回,（三）Th1/Th2免疫平衡用于I型糖尿病 的防治策略 鉴于Th1细胞亚群占优势是发生I型糖尿病的原因，若应用某些手段使Th2亚群占优势则可阻断这种自身免疫反应的发生。事实上在动物试验中，已经应用某些微生物制剂、佐剂等免疫刺激剂使机体产生“致耐受信号”，激活Th2细胞分泌IL-4、IL-10等细胞因子，下调T

13、h1细胞因子的产生，同时由于巨噬细胞分泌的IL-10的升高抑制了IL-12的产生，总的效应是抑制了CTL,和巨噬细胞，从而防止了细胞的损伤和I型糖尿病的发生。虽然有关Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病发病中的作用尚需深入研究，但是运用某些细胞因子或细胞因子的抗体使其逆转为Th2为主的保护性体液免疫，为预防和治疗I型糖尿病提供了新的思路和策略。,四、Th1/Th2与甲状腺功能亢进Th2型（一）概述 甲亢中最常见的一种是毒性弥漫性甲状腺肿（hyperthroidism），主要是由于器官特异性自身免疫反应引起的甲状腺激素分泌过多所致。主要临床表现为甲状腺弥漫性肿大，高代谢症候群和突眼。由于此病的3个

14、主要特征是爱尔兰医生Graves于1835年首先描述的，因而也叫Graves病。,（二）发病机制 病因尚不十分清楚，近年认为，该病是在遗传基础上由一些应激因素诱发的自身免疫性疾病，细胞和体液免疫都参与了本病的发生。其发病机制很可能是Ts细胞功能缺陷导致B细胞产生大量的促甲状腺素受体（thyroide-stimulating hor-mone receptor,TSH-R）抗体所致。然而，导致TSH-R抗体产生和形成的初始因素并不清楚，可能与遗传因素有关。,1、Th1/Th2 免疫应答与Gravers 虽然，Gravers 患者体内存在多种针对甲状腺抗原的不同抗体，但目前认为在发病中起重要作用的

15、只有TSH-R抗体，该抗体模拟TSH作用过渡刺激甲状腺滤泡细胞，导致甲亢。目前发现，Gra-vers病免疫应答以Th2型占优势，依据如下：（1）已知TSH-R抗体属IgG1亚类，由于Th2型细胞因子促进IgG1亚类的产生，故认为，Gravers病可能优势表达Th2型细胞因子，其免疫应答应以Th2型的免疫应答为主。,（三）研究进展,（2）Kallmann 等研究发现，Gravers病患者外周血中IL-1、4、10和IFN-等细胞因子浓度均高于正常人，而血液中Th2型细胞因子浓度要高于Th1型细胞因子，总的免疫特征趋向于Th2型优势。目前认为，这些细胞因子可能源于甲状腺内侵润的T淋巴细胞。Heue

16、r等研究发现，Graves病甲状腺组织中IL-4、IL-10表达水平升高，细胞因子谱呈明显的Th2型优势。IL-4和IL-10能促进B细胞和浆细胞的功能，使甲状腺产生大量自身抗体，激发和维持了体内的自身免疫反应。,（3）新近，Kocjan等测定了Graves病患者外周血单个核细胞中Th1/Th2类细胞因子的表达，结果表明，与正常人比较，其PBMC表达的Th2型细胞因子明显升高，而Th1型细胞因子明显减少，再次证明，Graves病患者的免疫应答以Th2型占优势。2、Th1/Th2 免疫应答与Gravers病突眼 突眼是Graves病患者的主要表现之一，但同为Graves病，为什么有些患者发生突眼

17、而另外一些患者不发生突眼？是否在免疫发病机制上存在差异。,Aniszewski等研究发现，该病患者发病早期（2年）是以Th1型克隆占优势，而晚期则以Th2型克隆占优势。国内汪新宇等研究表明，Graves病恶性突眼者和非突眼者患者在细胞因子转录模式上存在差异，即，通常情况下，Graves病患者呈Th2型细胞因子表达，但是由于某种原因，一旦Th1类细胞因子尤其是IFN-过度表达，则诱导恶性突眼的发生。换言之，恶性突眼是在Graves病Th2型基础上叠加Th1型免疫发应所造成的。,（三）Th型细胞因子与Graves病诊治 恶性突眼的治疗在临床上非常棘手，无论是抗甲状腺药物，糖皮质激素，还是免疫抑制剂

18、，疗效均不令人满意。现在的研究表明：（1）甲亢患者血清IL-6与T3、T4呈正相关，经治疗缓解后甲亢患者血清IL-6水平显著低于治疗前。提示检测血清IL-6水平变化可作为甲亢患者治疗效果及预后判断的一项指标。（2）另外，检测血清中IL-2水平可能有助于毒性甲状腺肿的确定。,五、Th1/Th2与宿主抗移植物反应和移植物 抗宿主反应（HVGR和GVHR）（一）概述 细胞、组织或器官移植后出现的移植排斥反应，一般情况下是宿主对移植物的免疫性防御反应，即宿主抗移植物反应（host-versus-graft-reaction,HVGR）。但在一定条件下，当机体的免疫系统受到严重损害，供体移植物中免疫活性

19、细胞也能针对宿主的抗原诱发免疫反应，称为移植物抗宿主反应（graft-versus-host-reaction,GVHR）,严重时发展为移植物抗宿主病（GVHD），是导致移植失败的主要障碍。,HVGR是宿主体内致敏的效应T细胞对移植物进行攻击，导致移植物被排斥。发生排斥反应的免疫效应机制基本相同。大致分为3类，即超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。其中急性排斥反应是最常见的一种，且细胞免疫应答在其中发挥主要作用，而慢性排斥反应是其反复发作的结果，故主要介绍Th1/Th2细胞与急性排斥反应的关系。,（二）宿主抗移植物反应（HVGR）,近年大量研究表明，同种移植中Th1型细胞通过促进抗原特

20、异性的细胞毒T细胞和迟发型超敏反应（DTH），启动排斥反应；而Th2型细胞则下调Th1型细胞驱动的排斥反应而促使移植物耐受。依据如下:在发生排斥反应的同种移植物中经常检测到IL-2、IFN-和CTL水平的升高，而IL-4则较少检测到。其机制可能是IL-2 能刺激T细胞增殖，激活CTL细胞毒功能，IFN-具有趋化活性和激活巨噬细胞，增强CTL活性。,（三）移植物抗宿主反应（GVHR）GVHR是移植物中T细胞针对宿主细胞表面的同种异体抗原发生的一种排斥反应。GVHR一旦发生，一般难以逆转，不仅导致移植失败，而且还给受者造成严重后果。临床上GVHR主要见于骨髓移植（BMT）后，胸腺、脾脏移植后也可能

21、发生。发病机制较为复杂。主要认为是移植物中供者来源的成熟T细胞，被宿主内异型组织相容性抗原所激活，增殖分化为效应T细胞，对宿主的组织或器官发动免疫攻击，从而导致GVHD。,近年研究表明Th1/Th2型细胞因子的失衡可能是造成GVHD组织损伤的重要原因。（1）Th1型细胞因子与GVHD 目前一般认为，急性GVHD 以Th1型反应为主。在急性GVHD中IL-2水平的升高可刺激Th1细胞增殖并激活CTL，而诱导排斥反应。当IL-2缺乏时，前CTL不能成熟为效应性CTL，从而诱导移植耐受。急性GVHD中升高的IFN-能增加巨噬细胞的抗原提呈作用，激活CTL并加强其活性。有研究证实，临床aGVHD发生前

22、14d，IFN-水平开始逐渐升高，而aGVHD消失时则降低。,（2）Th2型细胞因子与GVHD IL-4能诱导Th0细胞向Th2分化，在IL-2基因不表达并同时应用免疫抑制剂治疗时，IL-4的出现常标志着免疫耐受的产生。有报道GVHD患者外周血中IL-4 mRNA的表达增加。IL-10 在诱导和维持免疫耐受中起重要作用。移植前高水平的IL-10预示较少发生包括急、慢性GVHD在内的移植相关并发症及早期死亡。,Th2型细胞因子是一类免疫调节因子，既具有抑制GVHD和移植排斥反应，又有诱导移植耐受的作用，是目前移植免疫耐受研究中关注的热点。总之，细胞因子网络十分复杂，多种细胞因子的作用具有多向性和

23、多效性。然而，通过调节Th1/Th2细胞因子网络诱导移植物耐受无疑是目前抗排斥反应的主要策略之一。,六、Th1/Th2与炎症性肠病（一）概述 近年研究发现，Th1/Th2亚群的免疫调节失衡不仅与自身免疫病、免疫缺陷症等多种疾病相关，而且在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发生发展中也起重要作用。IBD是指病因不明的非特异性肠道炎性疾病。溃疡性结肠炎（ulcerative disease，UD）和克罗恩氏病（Crohns disease，CD）均属IBD。近10余年随着病例数增多，已成为我国消化道疾病研究的热点。最近有关Th1/Th2亚群在该病中的作用受

24、到特别关注。,（二）发病机制 IBD 病因学研究一直是该领域研究的重点。多数学者认为，该病的发病多与环境、遗传、免疫学因素有关。目前证实免疫学因素在其发病过程中起至关重要的作用。最近认为免疫调节紊乱是发病的关键因素，肠道菌群失调是导致免疫损伤和免疫失调的重要始动因素。在IBD 致病的免疫学因素中，近年来研究表明，以Th1和Th2亚群以及炎症细胞因子在其中的作用最为重要和最受重视。,研究发现，结肠炎患者固有层中CD4+T细胞（LPT）的增殖反应较正常人为低，表现在经TCR/CD3应答途径的增殖信号反应下降，IL-4、IL-5表达均有所下降，而IFN-明显增加，因而被认为与分泌IFN-的Th1细胞

25、比例增高有关。对来源于UC患者LPT细胞的分析表明，主要是IL-5的表达增高，IL-13 mRNA的表达也明显增加，已知IL-13与IL-4共用同一受体，且二者在结构和功能上有许多共同之处，因而认为UC与Th2细胞关系更为密切。,（三）Th1/Th2亚群在IBD中的作用,有关结肠炎动物模型的研究也表明，由三硝基苯磺酸（TNBs）诱发的肠道炎症部位中，可检测到IFN-和IL-12表达增高，而IL-4的表达降低。若此时给动物注射抗IL-12或抗IFN-抗体，则可阻止结肠炎的发生，抗IL-12抗体还可减轻结肠炎病变的程度。另一组实验表明，若调节与Th1功能相拮抗的Th2水平，干预或中和促炎细胞因子的

26、产生和作用，则可缓解或减轻结肠炎的症状和病变程度。,新近有关用抗IL-12抗体对72例活动性CD治疗的临床结果显示，CD患者在临床症状改善的同时，其结肠黏膜固有层单核细胞分泌的IL-12,IFN-，TNF-均有所减少，提示抗IL-12抗体的应用可能减少了Th1细胞的比例，导致IFN-等优势细胞因子的减少。因而，目前不少学者把研究黏膜炎症的焦点集中在Th1和Th2细胞亚群的比值上，他们认为，IFN-和TGF-的平衡和失调对粘膜特发性炎症的发生和发展具有至关重要的作用。,CD患者的异常免疫反应以Th1反应占优势，表现在其肠道组织中的IL-12 和IFN-的表达增高，而IL-4、IL-5未见增加。还

27、发现结肠组织中含有IL-12的巨噬细胞大量增加，因而认为，CD是由IL-12驱动的Th1占优势的疾病。,（四）Th1/Th2型优势应答与IBD,此外，CD患者中的抗体以IgG2型升高为主，而IgG2型的分泌受IFN-的影响，进一步支持CD是以Th1型反应占优势的疾病。而关于UC异常免疫反应研究中，多数认为以Th2型细胞因子占优势，即UC患者肠黏膜的IL-4、IL-10 mRNA表达水平升高，CD30（活化）优先表达在Th2细胞上。,（五）IBD的治疗策略 综上看出，Th1/Th2的失衡在IBD的发病机制中具有重要作用。已知传统的治疗IBD的效果较差，故通过调节Th1/Th2的失衡有可能成为治疗

28、IBD的一个新思路。已知Th1/Th2细胞亚群的分型是以它们分泌的优势细胞因子谱来表述的，而且已经明确，IL-12和IFN-主要通过促进Th1分化和抑制Th2分化使Th1细胞处于优势，IL-4和IL-13通过促进Th2分化和抑制Th1分化使Th2细胞占优势。,显然Th1和Th2之间的平衡是由促炎和抗炎因子之间的平衡所决定，因而通过调节两类细胞因子之间的平衡来达到治疗的目的是提高疗效的关键所在。已有资料表明，抗IL-12的单抗能够使Th1驱动的结肠炎迅速缓解，而抗IL-4的单抗对于治疗Th2驱动的结肠炎取得明显疗效。因而，检测Th1或Th2型细胞因子并不仅仅在于疾病的辅助诊断，而更着重于分析疾病

29、发生发展的趋势和规律，以便正确指导临床治疗。,此外，在抗炎细胞因子中，由Th2细胞分泌的IL-4和IL-10，能抑制 IL-1、IL-6和TNF-等促炎因子的生成，从而达到抑制炎症和维持肠道免疫功能的重要作用。UC患者中IL-4、IL-10分泌减少，导致其抑制炎症因子的能力减弱。已经证实去除IL-10基因后，小鼠可出现自发性结肠炎。,由此看出细胞因子单独的和各个因子之间的协同或拮抗作用所组成的细胞因子网络是导致IBD发生的重要环节。因而在制定以关键细胞因子为靶标治疗策略中，应充分考虑到其网络相互作用的重要环节，才能获得理想的治疗效果。崔玉芳，等。T辅助细胞亚群与炎症性肠病的关系。世界华人消化杂

30、志，2005；13（20）：24642468（IF 1.769),细胞因子介导的免疫应答抑制机制,七、问题和展望 虽然近年来T辅助细胞亚群在免疫学疾病中作用的研究已经受到重视并取得较快的进展，根据优势细胞因子谱进行Th2和Th2细胞的分类及在炎症性等疾病发病中作用已被广泛接受，Tregs在其中的作用也逐渐引起关注。然而，尚有较多问题需要探讨，譬如，如何从调节Th1和Th2细胞亚群平衡,的关键细胞因子为靶标制定免疫性疾病的有效治疗措施，Tregs在患者体内的功能状态和作用机制究竟如何等。相信随着分子生物学等前沿技术在该领域中的迅速应用，在不断阐明发病机制的基础上，通过调节Th1/Th2平衡及针对关键细胞因子为靶标的治疗策略一定会取得令人鼓舞的进展，从而研究和开发出治疗免疫性疾病更有效的药物。,