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1、白介素,“白细胞介素”顾名思义最早是指在白细胞间起作用的一类蛋白质或多肽因子白细胞所分泌的因子种类繁多,往往某种因子具有多种生物活性,几种因子又可能同具某种特定活性,它们彼此间也常存在着协同或拮抗作用。,1979年第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素（interleukin，IL）只有已克隆的基因、明确产物的性质和活性才能得到国际会议的认可。白介素不但介导白细胞间的相互作用，还参与其他细胞的调节。,白细胞介素(interleukin,IL),细胞因子(lymphokins)家族中的成员，由淋巴细胞、巨噬细胞等产生，能刺激T,B淋巴细胞及其他参
2、与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。,目前发现了25个白细胞介素，分别命名为IL-1-IL25功能复杂，成网络，复杂重叠。,IL-2,T细胞生长因子 主要由T细胞产生分子量为15-20kd，含有133个氨基酸残基的糖蛋白.具有种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的IL-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的IL-2敏感。,IL-2受体,3条多肽链：链，分子量55kd；链，分子量75kd；链，分子量64kd。链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而链和链的胞内区较长，具有传递信号的能力。3种肽链单独与IL-2结合亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。,生物学功能,1.IL-2对T细胞
3、的作用 IL-2是T细胞生长因子，能使T细胞长期存活，刺激T细胞进入细胞分裂周期，诱导T细胞分泌IL-3、IL-4、IL-5，IL-6，IFN,TNF等细胞因子。,生物学功能,2.IL-2对NK细胞的作用 IL-2可促进NK细胞的增殖，维持NK细胞长期生长，并刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生。LAK只识别肿瘤抗原，对宿主正常细胞没有影响,生物学功能,3.IL-2对B细胞的作用 IL-2可促进B细胞表达IL-2R，促使B胞增殖和产生免疫球蛋白。4.IL-2对巨噬细胞的作用 刺激巨噬细胞，提高其吞噬能力。,生物学功能,（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺
4、激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,IL-2的药物代谢动力学,和其他细胞因子一样，在血中较快被清除，连续静脉滴注或皮下注射，血中IL-2浓度可维持较长，但水平较低，大部分经肾外排，小部分在体内被降解。在体内，容易富集于肝、胆汁、肾中，其他部位浓度按以下顺序降低：血肾上腺肺甲状腺脾心膀胱胸腺脑脂肪。,IL-2治疗恶性肿瘤临床研究热点,主要用于肾癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤，可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病,IL-2的临床应用,1.LAK与IL-2合用治疗肿瘤：从患者体内抽取LAK细胞，与IL-2体外培
5、养，使IL-2激活LAK细胞，再次伴用大剂量IL-2输回。价格昂贵，毒副作用大2.从实体瘤组织中分离到肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)，即细胞毒性T细胞，在体外经IL-2激活，对肿瘤细胞具高度特异性杀伤作用 其体外杀伤肿瘤的效果比LAK强，并仅须伴用少量IL-2就可发挥明显抗肿瘤效果，毒副作用小。,IL-2的副作用,1.发热、呕吐，水盐代谢紊乱，肾、肝、心、肺等功能异常；2.毛细血管渗漏综合征：IL-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞溶解血管内组织,临床改善不良反应的方法,1.联合用药：吲哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等 2.改进给药方式：
6、少量多次短时间输注3.改进给药途径：改全身用药为肿瘤局部用药,IL-1,淋巴细胞刺激因子（LAF)主要由活化的单核巨噬细胞产生两种不同的分子形式：IL-1，159个氨基酸IL-1，153个氨基酸由不同的基因分别编码,其氨基酸仅有20的同源性，非糖基化。,IL-1的受体,两种类型：IL-1I型：其分子伸入胞浆内的肽链部分较长，起着传递活化信号的作用；IL-1II型：胞内部分的肽段较短，不能有效地传递信号。,生物学功能,（1）局部低浓度旁分泌免疫调节：协同刺激T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，诱导局部炎症。（2）局部高浓度内分泌效应：诱导肝脏合成急性期蛋白；引起发热和恶液质。,IL-1副作用
7、大，未广泛用于临床IL-1抑制物：IL-1受体拮抗剂（IL-1receptorantagonist，IL-1Ra），可在与IL-1受体结合，封闭IL-1的活性。内风湿性关节炎,临床应用,IL-11,由骨髓基质细胞和成纤维细胞产生分子量约为23kd，178个氨基酸IL-11促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目临床用于预防和治疗化疗引起的血小板减少。,肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor;TNF,主要由活化的单核/巨噬细胞和淋巴细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞的细胞因子。,TNF,TNF对多种肿瘤具有细胞毒和抑制生长作用，对正常组织细胞无影响，也无种属特异性,TNF的发
8、现,1975年Carswell等发现接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。巨噬细胞产生TNF-，又称恶液质素；T淋巴细胞产生TNF-，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT)两者有相似致热性,TNF-,迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。八十年代在欧美曾展开临床研究，由于毒副作用严重而被终止。P165 TNF-有明确的抗肿瘤活性，九十年代末在欧美研制出一些高效，低毒的TNF-变构体，重新确认了TNF-抗肿瘤的重要地位。,TNF-,人的TNF-基因定位于第6对染色体上。TNF-前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-为157氨基酸残基，非糖基化，含分子内二硫键。,TNF的受体,两种类型：型TNF-R，55kDa，型TNF-R，75kDa 两种类型TNF-R均包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区三个部分，胞膜外区有28%的同源，但在有包浆区无同源性，可能与介导不同的信号传导途径有关。,临床应用：用于防止或延缓施行截肢而进行的肿瘤切除手术的辅助治疗进行隔离肢体或器官灌流，将患肢血液循环与体循环隔离开以避免严重的全身副反应TNF抑制剂,
