益生菌产品知识-专业版V.ppt

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1、合生元益生菌产品技术特点,医学与技术支持部2010年10月,内容提要,胃肠道微生态与益生菌 孕妇和儿童补充益生菌的重要性 合生元益生菌产品知识 胶囊 冲剂 咀嚼片 如何选择益生菌产品,I.胃肠道微生态与益生菌,人类微生态,口腔,人体微生态系统,胃肠道,泌尿生殖道,皮肤,胃肠道微生态学是最主要的，它最为复杂，研究得最早、最多,也最为深入。,人体微生态系统,人体微生态菌种类达1000余种 数量达100万亿个（人体体细胞只有10万亿个）重量约1271克，相当于肝脏的重量 99%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌 1%是兼性厌氧菌（以乳酸杆菌为代表）,1g,1000g(约80%),20g,200g,

2、20g,10g,20g,Adult microbiota:complex community,成人微生物群：复杂的群体,十二指肠、空肠、回肠属于小肠；结肠即大肠,从胃到大肠菌属和浓度都在变化,乳酸杆菌和双歧杆菌在胃肠道中的分布,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,1,2,3,4,5,6,7,8,Concentration log CFU/g,乳酸杆菌,双歧杆菌,口腔,胃,十二指肠,空肠,回肠,结肠,直肠,乳酸杆菌在小肠末端最多双歧杆菌在大肠末端最多,可能的益生菌类细菌(食用时),肠道菌群：一个平衡的生态系统,假单胞菌,变形菌,葡萄球菌,梭杆菌,肠球菌,大肠杆菌,嗜酸乳杆菌,链球菌,

3、某些真菌,双歧杆菌,类杆菌,可能有害的细菌腹泻/便秘感染毒素产生,可能有益的细菌抑制外源和/或有害细菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收维生素合成,Adapted from:Gibson GR.J Nutrition 1995;125:1401-1412.,破坏肠道菌群的常见因素,抗生素应用 感染 气候变化 饮食不当 水土不服,婴幼儿：换奶粉,断奶,添加辅食,乳酸菌或双岐杆菌,有害菌，如沙门氏菌,李斯特菌大肠杆菌,小肠乳酸菌链球菌,大肠真杆菌双歧杆菌,益生菌可以保护肠道菌群平衡，促进胃肠道微生态健康,益生菌的概念最早来自哪里?,Ylya Metchnikov（梅契尼科夫）发现了对抗细菌感染的一种

4、机制（嗜菌作用）并于1908年获得诺贝尔奖。他发现保加利亚人喝发酵奶和他们的长寿有直接联系,并于1906年首先提出“肠道菌有益论”的理论。,益生菌包括,细菌，例如嗜酸乳杆菌和双歧杆菌,酵母,当足量补充时，对宿主健康有益的活的微生物(FAO/WHO,2002),益生菌（Probiotics）的官方定义,Pro(pro)=有益Bios(bios)=生命,最先发现益生菌可以促进肠道菌群平衡，帮助消化吸收，维护人体健康；后来发现除此之外，益生菌还有更广的作用，如调节免疫力等。现在对益生菌的定义中，已经没有促进菌群平衡的字样，而是广义的促进健康的作用。,肠道微生态的有益菌和益生菌的关系,益生菌可以来自人

5、体内肠道微生态的有益菌，也可以来自于人体内并不存在的，例如布拉酵母菌。合生元益生菌菌株全部为人体生理常驻菌。微生态有益菌需要满足一定条件才是益生菌 属、种、株都经过鉴定（微生态菌目前还没有达到全部都得到了鉴定）实验证明具有促进人体健康的作用（很多微生态菌无法在体外存活，就无法做实验）,什么才是好的益生菌?,食用安全，合生元菌株都无抗生素耐药性活着通过消化道在肠道是活着的有效性，对潜在致病菌的抗菌活性适合于大规模工业化生产,合生元产品的益生菌分类,改善肠道微生态环境，保持健康的胃肠道功能 通过与有害菌竞争营养素来抑制有害菌生长 通过释放抗菌性物质杀伤有害菌 在肠道上皮细胞形成一层保护粘膜，阻止有

6、害菌的入侵 在肠道内产生酸性物质，抑制有害菌生长 缓解抗生素相关腹泻以及轮状病毒引起的腹泻 缓解便秘 防治IBS（肠易激综合征）有助于幽门螺杆菌感染的胃溃疡的恢复,益生菌的作用机理,健康人体的大肠壁被粘膜覆盖，阻止细菌入侵,Courtesy of Dr Alexander Swidsinski,小鼠结肠末端与阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)相连,Courtesy of Dr Alexander Swidsinski,细菌进入上皮内,在CD病人中，增殖期的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)生物膜完全覆盖了黏膜表面进而进入滤泡,Courtesy of Dr

7、 Alexander Swidsinski,产生乳糖酶，缓解乳糖不耐受症 合成短链脂肪酸和维生素（B族、K族）,加强营养物质的吸收改善症状：胃口不好，吸收差 增强免疫功能改善症状：体质弱，反复生病感染，过敏,益生菌的作用机理-续,益生菌预防感染和过敏的机理,益生菌可使肠道黏膜通透性恢复正常，增强肠道屏障功能，杀灭外来致病菌和过敏性物质，避免感染和过敏性疾病的发生。肠道微生态失衡时，致病菌获得优势，降解肠道sIgA,使机体易遭受感染和过敏。益生菌促进sIgA分泌，与相应病原微生物（细菌、病毒等）或致敏原结合，阻止病原体或致敏原粘附到细胞表面，增强肠道免疫屏障功能，帮助机体清除致病微生物和潜在致敏

8、原。激活机体的免疫细胞增殖与活性,II.孕妇和儿童补充益生菌的重要性,孕妇补充益生菌的重要性,孕妇机体免疫力下降，其患感染性疾病的风险升高。孕妇机体免疫力的强弱与宝宝的免疫力密切相关。孕妇消化功能改变，容易发生便秘。孕妇若发生泌尿生殖道感染，则增加早产和新生儿坏死性小肠结肠炎的风险。,儿童补充益生菌的重要性,肠道微生态系统演替（生理）,新生儿胃肠道微生态的建立,新生儿胃肠道是无菌的，出生后48小时内开始有菌定殖。这些菌部分来源于出生时母亲产道的菌群，部分来自于母乳，还有部分来自于环境。2岁之后胃肠道微生态基本恒定,母乳喂养建立婴幼儿胃肠道微生态的黄金标准,双歧杆菌是维护健康胃肠道微生态所必需的

9、(它可以降低肠道pH值，抑制有害菌的繁殖)母乳含有GOS益生元，可以促进双歧杆菌的增殖。奶粉喂养儿肠道微生态的建立比母乳喂养儿要晚,婴幼儿需要高质量的营养,2岁前肠道微生态不稳定！肠道微生态建立得越早，越能保护婴儿免受：-感染-过敏-胃肠功能失调问题除了母乳之外，高质量的婴幼儿配方奶粉（如合生元婴幼儿奶粉）和 益生菌制剂（如合生元益生菌冲剂儿童型）也可以帮助宝宝早日建立肠道微生态,III.合生元益生菌产品知识,在人体中天然存在耐胃酸，耐胆汁对人肠道细胞粘附性极强在卫生部规定可用于益生菌食品的10种菌种 名单之中法国巴斯德研究所注册登记50多年的应用历史，未发现任何副作用作用效果得到科学实验数据

10、支持,合生元益生菌产品菌种的共同特点,合生元益生菌产品常温保持活性,高品质的益生菌菌株，本身能够耐受高温、胃酸和胆汁等环境。益生菌活性保护技术：a.冷冻干燥保护技术。即在冰点以下的低温条件下，使水分直接从固体升华成气体，将益生菌干燥。由于冷冻干燥从始至终都在低温条件下操作，避免高温干燥对益生菌造成的任何破坏，最大程度地保留了益生菌的活性。b.水活度控制技术。水活度越低，食品中能够被微生物利用的水分越少，对于保存益生菌越有利。益生菌经过冷冻干燥之后，在合适的水活度条件下，由于益生菌没有足够的水分可利用进行生长，因此常温下细胞内代谢会暂时停止，活性可以很好地保留。益生菌在服用进入人体之后，在合适的

11、水分、温度、营养的条件下，重新活化生长，发挥作用。水活度在0.2以下为最佳益生菌保护条件。在水活度较高的情况下，要保持益生菌的活性，则必须在低温条件下保存益生菌产品。合生元将益生菌的原粉水活度控制在0.05，成品水活度控制在0.15，极好地保留了益生菌的活性，可以保证益生菌在常温下保存较长时间。c.包埋保护技术。合生元在生产益生菌产品时，还使用了特有的技术包埋保护益生菌产品。合生元冲剂和胶囊产品在益生菌冷冻干燥前进行包埋保护，而考虑到咀嚼片的高温高压压片生产要求，为保护益生菌活性，冷冻干燥后用来生产咀嚼片的菌粉中还使用了微胶囊包埋保护国际专利技术。这些举措使益生菌常温活性得到进一步保证。,小肠

12、:不消化不吸收,大肠:发酵,胃:不消化,口腔:不消化,不被消化,发酵,益生元低聚果糖的作用,加速活菌生长促进有机酸的产生，造成肠道酸性环境，抑制致病菌的繁殖 低热量值，只有2kcal/g预防过敏增强免疫力增强钙和镁的吸收,益生元是不能被人体消化吸收、但可以选择性促进益生菌生长的食物成分。,FOS（低聚果糖）是一种与益生菌联合使用的益生元,作为益生菌以及肠道微生态菌食物和能量的提供者，促进它们的生长。,低聚果糖的作用：,摄入FOS前,摄入FOS后,低聚果糖FOS主要是双歧杆菌的营养源,双歧杆菌,双歧杆菌,双歧杆菌芽孢杆菌拟杆菌梭杆菌,*合生元特有的嗜酸乳杆菌菌株可以代谢益生元低聚果糖FOS，而大

13、部分乳酸菌类不能利用FOS。*,合生元益生菌胶囊产品特点,法国进口高品质益生菌菌粉，每粒活菌量不少于90亿含益生元低聚果糖，有利肠道益生菌生长为固态形式，常温即可保持活性，保存与携带都非常方便。密封铝箔泡罩独立包装，密封性极佳，很好保护益生菌活性产品获国家食品药品监督管理局批准为保健食品，批文为国食健字G20090291,胶囊新包装,国食健字G20090291,密封铝箔泡罩包装，很好保护益生菌活性,30粒,活性保护技术,合生元益生菌胶囊配方高标准,配方功效成分：嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、低聚果糖每100克含：嗜酸乳杆菌 1.01012cfu、双歧杆菌 8.41011cfu 即每粒(

14、0.5克)胶囊的活菌含量不少于90亿,天然菌种，合生元特有菌株，在法国巴斯德研究所注册登记。耐胃酸，耐胆汁，对人肠道细胞粘附性极强。在人体中使用非常安全，属卫生部颁布的可用于保健食品的益生菌菌种；乳酸杆菌和双歧杆菌是人体的生理性常驻菌，是人体内数量最多的，是最安全的益生菌种类。双歧杆菌和乳酸杆菌的作用位点和作用方式相辅相承，是一对金牌搭档。,合生元益生菌胶囊菌株优势,嗜酸乳杆菌起到免疫监视作用，使人体免疫系统更有效抵御病原体。它使更多的免疫细胞活化，活化了的免疫细胞可以更好地参与到对病原体清除或细胞因子的产生中，从而促进整体免疫系统的增强。它还可以代谢益生元低聚果糖FOS，而大部分乳酸菌类不能

15、利用FOS。长双歧杆菌在增强免疫方面起双重作用：在肠道外，它提高细胞免疫；而在肠道内，长双歧杆菌维持受控炎症反应，使得肠道发炎和组织损伤降到最低。两歧双歧杆菌可增强免疫细胞的增殖。,合生元益生菌胶囊菌株优势,孕妇服用益生菌对母婴双方的临床意义,人体临床试验：120个便秘者服用合生元胶囊7天，每天一粒安全性有效性每周大便次数增加，大便变软便秘症状减轻,合生元益生菌胶囊缓解便秘最新研究,前,前,后,后,对照组,益生菌组,每周大便次数,特应性皮炎（湿疹）,在新生儿中的发病率可高达1536个月时发病，病程可长达几年没有很好的药物治疗方法以后可能发展成为哮喘,临床试验1方法,时间：地点:Turku,芬兰

16、随机双盲，安慰剂对照计算机随机分配159个孕妇预产期前24个星期每天服用益生菌或安慰剂。分娩后，母乳喂养的母亲继续服用此胶囊，否则新生儿服用，直至出生后6个月为止。,Kalliomaki,M et al,Lancet 2001;357:1076-79,益生菌可有效预防幼儿湿疹,35（46/132)的2岁幼儿诊断出特应性皮炎益生菌组特应性皮炎的发生率是安慰剂组的一半(15/64 23%vs 31/68 46%).,Kalliomaki,M et al,Lancet 2001;357:1076-79,对照组,益生菌组,2岁幼儿湿疹发生率（）,临床试验2,受试者来源于试验1入选标准：母乳喂养，母亲服

17、用益生菌或安慰剂 直至孩子3个月龄受试者：62对母婴,Rautava,S.,et al,J Allergy Clin Immunol 2002;109:119-21,益生菌组:4(15%)/27个孩子安慰剂组:14(47%)/30个孩子,乳母服用益生菌降低孩子2岁时湿疹的发生率,2岁幼儿湿疹发生率,益生菌组,对照组,临床试验3,受试者来源于试验1对完成2年随访的132个孩子进行再一个两年随访107个孩子完成总共4年的随访,Kalliomaki,M.,et al,Lancet 2003;361:186971,益生菌组:14(26%)/53个孩子安慰剂组:25(46%)/54个孩子,乳母服用益生菌

18、降低孩子4岁时湿疹的发生率,4岁幼儿湿疹发生率,益生菌组,对照组,益生菌减少儿童过敏发生率的临床研究临床试验4,研究方案同上儿童7岁时，益生菌仍减少特应性皮炎的发生率（益生菌组34，对照组57）,益生菌对照,无过敏儿童比例,Kalliomaki,M.et al.(2007)Probiotics during the first 7 years of life:a cumulative risk reduction of eczema in a randomized,placebo-controlled trial.J Allergy Clin Immunol 119(4),1019-1021,

19、预防过敏临床试验小结,安全性：在益生菌补充期与临床随访中均未发现不良反应；有效性：益生菌能有效预防儿童湿疹，至儿童至少7岁；孕妇与乳母服用益生菌是预防儿童湿疹的安全有效的方式。,孕妇免疫力强所生的新生儿不容易感染疾病,研究机构：美国卫生部（NIH），美国食品与药品监督管理局（FDA）研究方法：感染细菌并且生病的儿童26例，对比感染细菌却没有生病的儿童143例研究结论：孕妇体内抗B型链球菌III IgG抗体水平越高，所生的新生儿越不容易感染脓毒症，肺炎和脑膜炎,Lin,F.Y.et al.(2004)Level of maternal IgG anti-group B streptococcus

20、 type III antibody correlated with protection of neonates against early-onset disease caused by this pathogen.J Infect Dis 190(5),928-934,中国医药报2007年1月9日，B6版,俄发现孕妇受感染影响新生儿免疫力,孕妇感染的风险越高，新生儿的免疫力越弱,孕母服用益生菌的益处,对自身的益处增强抵抗力通便减少泌尿生殖道感染的发生孕妇机体免疫力强，赋予宝宝优质的先天免疫力基础 对婴儿的益处预防婴儿过敏有益于益生菌到新生儿体内的传递，并有助于对新生儿最重要的胃肠道微生态

21、双歧杆菌菌群的最初建立哺乳期妈妈食用益生菌，可以提高母乳中重要免疫成分的含量，增强母乳的免疫保护作用,法国进口分装，每袋活菌量高达98.85亿 专门儿童配方（婴儿双歧杆菌）是婴幼儿体内特有的保持体重正常增长预防婴儿呼吸道窘迫综合征 可长期服用，安全、无依赖,合生元益生菌冲剂（儿童型）,每袋为1.5克，则每袋的益生菌含量为：(6.4x1011+1.9x1010)/100 x1.5=98.85x108,即98.85亿,为什么在法国没有合生元益生菌卖？,合生元冲剂是由Lallemand公司针对中国市场研发出来的类似配方的针对儿童的益生菌产品在世界各地以其他品牌推出，并在许多药房及超市销售与合生元相同

22、的益生菌产品在法国以“ImmunoStim”品牌销售。,实验设计 随机、双盲、安慰剂对照 使用合生元冲剂所用配方 于2006-2007冬天进行 135个前一个冬季至少患三次耳鼻喉、支气管或肠道疾病的健康学龄儿童 对比儿童患病和因病请假次数,合生元益生菌冲剂临床研究1,合生元益生菌冲剂（儿童型）可以显著减少儿童罹患常见疾病的风险,实验结果1：服用合生元益生菌冲剂组冬季至少出现一次感染百分比减少25%,合生元益生菌冲剂（儿童型）可以显著减少儿童罹患常见疾病的风险,实验结果2：服用合生元益生菌冲剂组冬季因病请假百分比减少40%,由合生元技术总监张文会博士指导，与广州医学院第一附属医院合作选择04岁的

23、健康儿童 28例，分为对照组和试验组。试验组儿童连续服用 13天合生元益生菌冲剂，一天两次，一次不少于98.85亿cfu益生菌；对照组不服用。检测儿童唾液 sIg A分泌量。结论：口服合生元益生菌冲剂可有效诱导消化道黏膜免疫应答，提高并维持儿童免疫力。,合生元益生菌冲剂临床研究,01岁儿童,34岁儿童,陈蕾，等（2007）合生元益生菌冲剂对提高儿童消化道黏膜免疫的作用.中国微生态学杂志，19（2）：137141,设计 随机、双盲、安慰剂对照，为期七个月的芬兰研究地点 芬兰的18个幼儿园研究对象 16岁的571个健康儿童,BMJ 2001;322;1-5,益生菌降低呼吸道感染的发生临床研究,结果

24、,对照组,益生菌组,对照组,益生菌组,严重呼吸道感染,所有呼吸道感染,感染指数（%）,益生菌组呼吸道感染的发生率，相比对照组 下降17益生菌组由于呼吸道感染必须服用抗生素的 比例，相比对照组下降19,相比对照组，服用益生菌的孩子因生病 而请假的天数减少；益生菌可以减少孩子呼吸道感染的发生以及感染的严重程度；益生菌的作用是持续而且稳定的。,益生菌缓解腹泻的临床研究,研究对象：71个124个月患有急性水样腹泻的儿童。研究结果：与对照组相比，活的嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌的组合显著缩短了腹泻病程：对照组平均病程2.9天，而治疗组平均病程1.6天。,Vivatvakin,B.and Kowitdamro

25、ng,E.(2006)Randomized control trial of live Lactobacillus acidophilus plus Bifidobacterium infantis in treatment of infantile acute watery diarrhea.J Med Assoc Thai 89 Suppl 3,S126-133,益生菌缓解腹泻的临床研究荟萃分析,荟萃分析6个随机安慰剂对照临床试验包含766个使用抗生素治疗的儿童结论：补充益生菌使抗生素相关腹泻（AAD）从28.5%下降到11.9%。即每7个有AAD的儿童中，1个因为益生菌的使用AAD消失。

26、,Szajewska,H.et al.(2006)Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children:a meta-analysis of randomized controlled trials.J Pediatr 149(3),367-372,高活菌含量，出厂时每片活菌数量不少于10亿个 进口益生菌粉，采用活性保护技术，保护活菌活性 益生菌加益生元，科学配方 进口优质奶粉，香浓奶味（进口草莓粉，天然果味）不添加蔗糖，含木糖醇，关爱牙齿健康 不添加色素、香精、防腐剂 密封铝箔泡罩包装，很好保护益

27、生菌活性,合生元益生菌咀嚼片产品特点,咀嚼片新包装,进口益生菌粉,儿童益生菌咀嚼片（含益生菌压片糖果）,活性保护技术,嗜酸乳杆菌起到免疫监视作用，使人体免疫系统更有效抵御病原体。使更多的免疫细胞活化，活化了的免疫细胞可以更好地参与到对病原体清除或细胞因子的产生中，从而促进整体免疫系统的增强。可以代谢、利用益生元低聚果糖FOS以促进自身生长，而大部分乳酸菌类不能利用FOS。,合生元特有嗜酸乳杆菌的特点,微囊化包埋专利技术,菌粉在法国具有GMP认证的工厂生产。微囊专利技术：活菌体经微囊包埋保护，活性更保证。,微囊包埋过程,微胶囊包埋国际专利,微胶囊化外部观,微胶囊化内部观,微囊化菌体受到包埋保护，

28、在压片时对压力和温度有很强的耐受性，压片后活性得以保存，每片活菌含量确保在10亿cfu以上。,微囊包埋 耐压耐温性强,压片前,压片后,无微囊包埋,微囊化包埋,存活率,微囊包埋剂在pH低至1.5的酸液中仍可很好保护菌体活性。,微囊包埋 抗酸性强,无微囊包埋,微囊化包埋,开始活菌量,pH1.5中1小时后活菌量,活菌量，cfu/克,微囊包埋剂在低pH的胃液中不会溶解，所以微囊化的菌体受到很好的包埋保护，不受胃酸影响，可保持良好活性到达肠道。在肠道中较高的pH环境下，微囊包埋剂溶解，将高活性菌体释放出来，发挥功效。,微囊化菌体可免受胃酸破坏,IV.如何选择益生菌产品,不同的菌种有不同的优势但是并不是所

29、有的菌种都是互相相容的太多菌种会使益生菌制剂不稳定所以,菌种选择：单一菌还是复合菌？,好的产品包含14个菌种,宜含乳酸杆菌、双歧杆菌,乳酸杆菌主要在小肠中，双歧杆菌主要在大肠中。它们占人体肠道微生态菌的95%以上，相辅相承，是一对金牌搭档；嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌在人体中使用非常安全，属卫生部颁布的可用于保健食品的益生菌菌种；对于婴幼儿来说，最适宜服用含有婴儿双歧杆菌的益生菌制剂。,菌株的选择,对双歧杆菌菌株的选择，对于婴幼儿来说，要含有婴儿双歧杆菌是最适宜的。婴儿双歧杆菌：是婴幼儿体内特有的保持体重正常增长预防婴儿呼吸道窘迫综合征拉曼公司的婴儿双歧杆菌菌株编号Rosell33，

30、是在巴斯德研究所注册的菌株合生元益生菌产品所用的其它菌株，也全部在巴斯德研究所注册登记,合生元(合生素):益生菌+益生元，这样更有 利于益生菌的存活与繁殖 益生元是益生菌的食物，不能消化，在大肠中 发酵。益生元主要指：低聚果糖（FOS）低聚半乳糖(GOS),选择含益生元的合生元(合生素)产品,以临床试验为标准，而且婴幼儿和成人需要的菌量是不同的，一般推荐10亿100亿之间。服用益生菌不会产生过量的问题，不过大的剂量，比如每天200亿也不会产生更多的效果。,选择合适的活菌数,选择合适的制剂形式,冲剂形式最适合儿童。液态形式的益生菌存活时间只有3天到2个星期，而且益生菌可能会变异。,常见问题解答,

31、合生元益生菌是从哪里提取出来的？,合生元益生菌源自发酵食品奶酪在GMP标准的工厂中使用特定营养基培养、繁殖，使用先进的常温保护技术生产出益生菌原粉这些益生菌菌种在人体中天然存在，安全性更有保证，对人体健康的作用更好，是更高质量的益生菌,服用益生菌会不会与其他保健品有冲突？例如补钙补锌的产品,答：不会有任何冲突，相反益生菌能产生乳酸促进钙、铁、锌吸收。正在补这些微量元素的宝宝更加需要补充益生菌冲剂。,从哪里可以查到产品批文？,点击查询,益生菌菌种是不是越多越好？,答：不是越多越好。1、菌种越多，有些菌种和菌种之间也会相互排斥，增加终产品的不稳定性。最好含14种菌。2、到目前为止，专家一致公认双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是功效最好，最安全的菌种，而且这两种菌也是我们体内占菌总数最多的，达95%以上的菌都是双歧杆菌和嗜酸乳杆菌，它们是真正需要补充的益生菌。3、要看菌种是不是国家卫生部认可的保健品或食品菌种,谢谢！,