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1、-改善胰岛素早时相分泌的临床价值,胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科,复旦大学内分泌糖尿病研究所,直击餐后 更快更强更安全,UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件均未出现显著性差异。观察时间更长15年对于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制。,强化血糖控制达标的意义,国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,05100,时间(分钟),第一时相,第二时相,基础,葡萄糖刺激,生理性胰岛素分泌,定
2、 义,Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.,时间（分）,时间（分）,胰岛素浓度(pmol/l),胰岛素浓度(pmol/l),正常,正常,第一时相,早时相,第一时相胰岛素分泌的测定,早时相胰岛素分泌的测定,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,既往认识,胰岛素分泌不足,胰岛素抵抗,2型糖尿病,潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2007.5,第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏内
3、源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,早时相胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因,90,108,126,144,162,180,198,216,234,2-小时血糖(mg/dL),2小时胰岛素的浓度(pmol/L),r=0.52P 0.01,2-小时血糖(mg/dL),30分钟胰岛素的反应(pmol/L),0,120,240,360,480,600,
4、90,108,126,144,162,180,198,216,234,r=-0.75P 0.0001,Adapted from Mitrakou A et al.N Engl J Med 1992;326:22-29.,277比马印第安人中，第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用,Reaven GM,et al.Diabetologia 1989;32:53-55.,AIR(U/ml),M-Iow(mg/kgEMBS/min),NFG/NGT,第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用,AIR与DM发病呈负相关关系,Laaksonen DE,et al.An
5、nals of medicine 2008;40:303-311.,根据多样本静脉葡萄糖耐量试验测定的胰岛素敏感性指数1-SD变化评定的发展成2型糖尿病的相对风险（95%CI）,FSIGT,模型1a,模型2b,模型3c,模型4d,SIAIRAIR(校正)DI,0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59),0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59),1.09(0.67-1.80)0.67(0.46-0.97)0.66(0.46-0.97)0.5
6、3(0.30-0.92),2.08(1.00-4.95)0.66(0.45-0.98)0.66(0.45-0.98)0.49(0.27-0.91),a模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.b模型2:根据模型1和AIR(对SI)或SI(根据AIR,校正的AIR和DI)进行校正.c模型 3:根据模型2和基线空腹及餐后2小时血糖进行校正.d模型4:根据模型3和BMI进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;FSIGT=多样本静脉葡萄糖耐量试验;SI=胰岛素敏感性指数;SI-adjusted AIR=AIR根据SI回归分析进行校正,358名非糖尿病比马印第安人，在平均7.6年随访中61名进
7、展为T2DM。按照基线时胰岛素敏感性（M值,正糖高胰岛素钳夹），第一时相胰岛素分泌（AIR,IVGTT）水平分类，比较12年T2DM累积发病率。,N=71,N=107,N=108,N=72,各组间均有统计学意义,Bunt JC,et al.Diabetes Metab Res Rev 2007;23:304-310.,M值,AIR,2DM累积发病率,累积发生率(%),随访时间（年）,在IR基础上，早时相胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展,胰岛素抵抗,2型糖尿病,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌不足,在胰岛素抵抗的基础上，第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM
8、的进展。,AIR在NC组初发组SU有效组SU继发失效组,40例正常对照，101例T2DM（初发组35例，SU有效组32例，SU继发失效组34例）。进行精氨酸刺激试验测定AIR，校正胰岛素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC组初发组SU有效组SU继发失效组。,钟惠菊,等.中南大学学报（医学版）2006;31:232-235.,改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量受损,糖尿病,胰岛素抵抗,疾病的发展过程,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现，随T2DM病程进展恶化。,第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况,20
9、名病程5年的接受单纯饮食治疗的T2DM患者，按照随机顺序分别在3天进行三项试验，即标准餐负荷试验、IVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定B细胞指数（标准餐负荷试验，C肽0-30min/Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC 0-10min），Stimulated C-peptide（胰升糖素静脉输注试验，6min时C肽），C肽（胰升糖素静脉输注试验，C肽0-6min）,Gredal C,et al.Scand J Clin Lab Invest 2007;67:327-336.,结果：经多元回归分析，AIR与负荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（Cmax P
10、G）均显著相关，相关性较强,餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示,AUCpGo-240 minCmax Pg,HbA1c0.214a0.129,空腹血糖0.1470.129,空腹胰岛素0.1140.062,AIR0.209a0.062b,细胞指数0.1660.246a,刺激后C肽水平0.0080.000,C-肽0.0910.052,HOMA-指数0.257a0.140,BMI0.0660.000,P0.05;p0.01.,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,急性高血糖和糖尿病并发症,急性高血糖增加肾小
11、球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C(PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激,进餐,高血糖,高脂血症,Haller H.Diab Res Clin Pract 1998;40:S43-S49。,氧化应激不稳定糖化反应 激活蛋白激酶C,血管壁应激,动脉粥样硬化,第一时相缺失和餐后高血糖的危害,24 20 16 12 8 4 0,常规治疗NPH,BID,11%,每病人年发生率,10%,9%,8%,7%,研究时间(年),平均HbA1c,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,强化治疗基础餐前INS,每病人年发生率,9%,8%,7%,研究时间
12、(年),24 20 16 12 8 4 0,2.5倍,平均HbA1c,14%,6%,相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低,DR,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,研究目的:探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响（人脐静脉内皮细胞，HUVEC）研究方法:HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培养凋亡测定:采用不同的方法来证实是否存在凋亡:存活分析，细胞周期分析，DNA片段分析，形态学分析Bcl-2和Bax测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物),Risso A,Am J Physiol Endoc
13、rinol Metab 2001 Nov;281(5):E924-30,波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡,试验设计,H/L,0,14,高糖(H),低糖(L),时间(天),结果:1.恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡，显著降低Bcl-2水平，同时升高Bax表达水平 2.波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡。在波动性高糖培养环境中，Bcl-2检测不到，而Bax表达水平显著升高 结论：这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞,Risso A,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 Nov;281(5):E924-30,波动性高糖促进培养人脐静脉内
14、皮细胞凋亡,HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测,0,14,1.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6,s ICAM-1(ng/ml),s VCAM-1(ng/ml),时间(天),0,14,1.91.81.71.61.51.41.31.2,正常血糖浓度(5 mM)高血糖浓度(20 mM),波动性血糖浓度(5/20 mM),s ICAM=可溶性细胞间粘附分子;s VCAM=可溶性血管细胞粘附分子,时间(天),方法 P.05)4.ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加(P.05).,L-精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应高血糖减少NO合成的证据,5
15、.输注L-精氨酸(n=7,1 g/min)后在高糖钳夹的最后30分钟可完全逆转血液动力学及血液流变学的改变，而D-精氨酸(n=5,1 g/min)及L-赖氨酸(n=5,1 g/min)则无此作用;6.在8例健康志愿者中输注NG-同型精氨酸(L-NMMA;2 mg/min)以抑制内源性NO合成，可产生与高血糖相似的血管效应,L-精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应高血糖减少NO合成的证据,收缩压(mmHg),精氨酸组收和舒张压都明显下降,舒张压(mmHg),时间,心率（次/分）,腿部血流量（L/分）,加L-精氨酸之后，心率没有明显变化，没有达到统计学意义。而下肢血流明显增加了,舒张压（mmHg）,
16、收缩压（mmHg）,高血糖,L-NMMA,图3,心率（次/分）,结论：结果显示在健康受试者中诱导急性高血糖可导致血液动力学和流变学的明显改变，而L-精氨酸可逆转这些改变.,L-精氨酸可逆转急性高血糖引发的血管效应高血糖减少NO合成的证据,结论,急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预,速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart非磺脲类促
17、泌剂：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制剂：Vildagliptin肠促胰岛素类似物：Exenatide,那格列奈是氨基酸衍生物，无磺脲(SU)和氯茴苯酸基团,格列苯脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,D-苯丙氨酸,甲磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,H2N,HO,O,那格列奈,HO,O,HN,O,HN,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,HN,HN,HN,HN,O,CI,N,O,O,S,O,O,HN,HN,O,S,O,O,O,S,O,O,HN,HN,HN,HN,Dunning BE.Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.,60 30 0 30 60 90 120 150 180
18、210,80604020020,时间(分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,胰岛素变化(U/ml),那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌,雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=4,NG-OGTT*,OGTT 和精氨酸试验的胰岛素释放,Time(min),Insulin(pmol/L),*,*,*,vs OGTT,*P0.05,*P0.01,*P0.001,精氨酸试验,*NG-OGTT:那格列奈OGTT,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,那格列奈120mg Tid 降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mg Tid,
19、阿卡波糖（n=119）,唐力（n=118）,在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。,-0.95,-0.90,-0.85,-0.80,-0.70,-0.75,-0.60,-0.65,HbA1c的平均变化（）,-0.90,-0.83,120mg tid,100mg tid,Data on File.,P=0.0888,入组时7.8%,入组时7.7%,HbA1c7患者比例,E.standl,D,et al,Diabetes 2001,50:A 445,N=70
20、 N=74,那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖,38%,60%,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,那格列奈120mgTID,阿卡波糖100mgTID,*血糖水平 3.3 mmol/l 伴有低血糖症状,病人数 2,204 293 769 436事件数 85 53 8 4,Del Prato S,et al.Diabetes Care 2003;26(7):2075-2080.,737 92 237 104 32 29 2 0,那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似,4.5,7.1,0.2,0.2,0.2,0,0.9,0.8,0,2,4,6,8,所有病人,64岁病人,事件,/100
21、,病人月,那格列奈,格列苯脲,安慰剂,二甲双胍,那格列奈独特的代谢途径,在肝脏中主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢,通过肾脏排泄,16%以原药排泄,代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍.,那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,健康志愿者和活检证实肝硬化(Child-Pugh分级511；活检显示肝脏纤维化伴结节再生)各8例,服药后时间(小时),那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似,Devineni D,et al.Journal of Clinical Pharmacology.2003;
22、43:163-170,在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15-50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。,健康人群（n=10）糖尿病肾病患者（n=10）,服药后时间（小时）,那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖,1.7%,17.8%,胃肠道不良反应发生率(%),P=0.0000,Data on File.,N=118 N=119,0,5,10,15,20,那格列奈120mgTID,阿卡波糖100mgTID,理想的餐时血糖控制剂那格列奈,快速恢复I相分泌，即时起效疗效可靠，餐后血糖控制达标安全性好，低血糖
23、风险小，特别是对肝肾功能不全的患者耐受性好，胃肠道反应少,唐力(那格列奈)的简单性,常规剂量 120 mg每餐前1-30分钟服一片，误餐则不服药大多数患者无需剂量滴定轻中度肝功能不全患者，肾功能不全无需调整剂量,唐力（那格列奈）最适用人群,初诊患者：复诊患者：双胍/TZD/长效胰岛素治疗而PPG未达标 加用唐力,口服降糖药-标准保健,OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。)OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂。OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c 6.5%,正常体重的2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤危险,当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时,仍控制不佳HbA1c 6.5%,开始二甲双胍治疗,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,
