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1、直肠癌新辅助治疗解读,中山大学肿瘤医院 高远红复旦大学肿瘤医院 李桂超 章真 2016-12-18,4.1.3 cT3以上或N+（局部进展期）直肠癌的治疗,解读内容,直肠癌术前新辅助放化疗的定位同期放化疗的化疗药物选择长程放疗与短程放疗新辅助放化疗后-手术的时间间隔调强放疗与三维放疗术后辅助化疗,1.术前新辅助放化疗 仍是中低位局部晚期直肠癌的基本治疗策略,直肠癌单纯手术治疗局部复发率,直肠癌单纯手术的生存率,手术+术后辅助放疗/化疗，优于单纯手术：-降低复发、提高生存,NSABP R01 术后放疗降低局部复发 16%-25%术后化疗提高了 DFS、OSGITSG放疗+化疗降低了各类复发 33
2、%-55%,NEJM 1985;312(23):1465-72,J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21-29NIH consensus JAMA 1990;264(11):1444-50,NEJM 1991;324(11):709-15 J Clin Oncol 1997;15(5);2030-9 J Clin Oncol 1993;11(10):1879-87,Swedish Rectal Trial.N Engl J Med 1997;336:980-987,27%,11%,74%,65%,P0.001,P=0.002,局部复发率 生存率,术前放疗+手术，优于单纯
3、手术,Sauer et al.N Engl J Med.2004.21;351:1731-40,术前放化疗，优于术后放化疗,LR OS MR,术前同期放化疗，优于术后同期放化疗,6%VS 13%P=0.006,76%VS 74%P=0.80,36%VS 38%P=0.84,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,术前同期放化疗优于术后同期放化疗,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,NSABP R-03,推荐1,术前新辅助放化疗+手术+辅助化疗的治疗策略，仍是中低位局部晚期直肠癌（、期）的标准治疗策略。“术前化疗+放化疗+手术
4、”策略证据来源于少数期或回顾性临床研究，可作为一种治疗选项。局部复发风险低者考虑“手术+辅助化疗”，或“新辅助化疗+手术+辅助化疗”。证据来源于少数期或回顾性临床研究。,（1）5-Fu与Capecitabine（Xeloda）等效吗？,2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择,直肠癌术前同期放化疗随机研究,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005Collette L,et al.JCO,25:4379-4386,2007,直肠癌术前放化疗：5Fu vs.Xelada（期研究-1）,随机分
5、组,对照组（N=127）,实验组（N=97）,RT：50.4Gy5-FU：500mg/m2,D1-5,2周期LV：20mg/m2,D1-5,2周期,RT：50.4GyXeloda：1650mg/m2,D1,2周期LV：20mg/m2,QD,2周期,Kim et al.J Korean Med Sci.2006;21:52-57,直肠癌术前放化疗：5Fu vs.Xelada（期研究-1）,Kim et al.J Korean Med Sci.2006;21:52-57,直肠癌术前放化疗：5Fu vs.Capecitabine（期NSABP R04）,J Clin Oncol 2014；32:19
6、27-34,NSABP R045Fu与CAPE疗效与毒副反应相当（1608例）,推荐2-1,术前同步放化疗方案中，同步化疗药物5FU与CAPE等效，推荐等级相同,J Clin Oncol 2014；32:1927-34,（2）同期放化疗方案中的奥沙利铂,2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择,直肠癌术前放化疗：奥沙利铂（NSABP R04）,J Clin Oncol 2014；32:1927-34,直肠癌术前放化疗：奥沙利铂（NSABP R04）,没有带来临床结局的进一步改善，包括研究终点ypCR、保肛率、手术切除率等，反而毒性增加需要长期随访以观察远期的局部复发率及PFS,直肠癌术前放化疗：奥
7、沙利铂（STAR 01）,pCR 16%vs 16%G3-4毒副反应 8%vs 24%,p0.001,后续报道：STAR-01研究的总生存率R04研究的局部控制结果,直肠癌术前放化疗：奥沙利铂（ACCORD 12/0405-Prodige 2）,相似结果-CAPE/RT（45Gy）与 CapeOx/RT（50Gy）-研究终点：pCR(13.9%vs 19.2%,p=0.09)-Near-pCR(39.4%vs 28.9%,p=0.08)-CapeOx/RT放疗剂量较高（50Gy）-未转化生存获益:3年局部复发率、OS、DFS,直肠癌术前放化疗：奥沙利铂（CAO/ARO/AIO-04）,阳性结果
8、-FU/RT（45Gy）与 FU+Ox/RT（45Gy）-pCR(17%vs.13%,p=0.034),5FU应用有差异-主要终点：3年DFS（75.9%vs 71.2%,p=0.03)-辅助化疗中应用了奥沙利铂,推荐2-2,术前同步放化疗方案中，不推荐使用奥沙利铂,J Clin Oncol 2014；32:1927-34,（3）同期放化疗中伊立替康(CPT-11),2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择,pCR:14%-38%；降期：35%-78%,Anti-Cancer Drugs 2011,2:324329,研究一：Revew,研究二期临床:Irinotecan+Capecitabine,
9、J Clin Oncol.2011 Mar 10;29(8):1042-9,Simon Gollimne et al.JCO.2011;29(8:1042-49),结 果,NWCOG-2,RTOG 0247,推荐2-3,尽管已为部分期临床研究，提示伊立替康在直肠癌术前同步放化疗取得了满意的疗效，但仍没有期研究的结果，因此不作为常规推荐。,J Clin Oncol 2014；32:1927-34,3.直肠癌放疗：长程放疗与短程放疗？,基本概念,长程放疗(Long-course radiotherapy,LR)45-50.4Gy/25-28F/35-42d 放疗后4周以后手术治疗 少数欧洲国家,美
10、国标准治疗 短程放疗(Short-course radiotherapy,SR)25Gy/5F/7d(5Gy 5d)放疗后1周内手术治疗 北欧国家标准治疗,5Gy 5d,短程放疗 vs.长程放疗,T3 LARCN=316,SC:25Gy(5Gy*5),LC:50.4Gy(1.8Gy*28)+5FU/LV,7天内手术,4-6周TME手术,6个疗程辅助化疗,4个疗程辅助化疗,J Clin Oncol.2012.30(31):3827-33,随机,Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04,01.04短程与长程放疗：无复发生存、总生存率相当,J
11、 Clin Oncol.2012.30(31):3827-33,01.04短程与长程放疗：局部复发率与远处转移率无差异,Ngan SY,et al.J Clin Oncol.2012.30(31):3827-33,5年累计远处转移率：27%（SC）VS 30%（LC），P=0.89,5年累计局部复发率：7.5%（SC）VS 5.7%（LC），P=0.51,01.04 长程放疗降期优势明显,J Clin Oncol.2012.30(31):3827-33,01.04 长程、短程放疗：G3-4远期放疗毒性无差别,J Clin Oncol.2012.30(31):3827-33,推荐3,建议MDT讨
12、论,是否采用短程放疗;主要考虑降期的必要性和急性与可能长期毒性。-短程放疗：相对局限的肿瘤、淋巴结无转移-长程放疗：需要降期者,4.新辅助放化疗后，等待手术的时间多长？,回顾性研究:-延长放化疗后-手术的时间间隔,pCR提高等-类似文献并不鲜见,Evans,et al.Colorectal Surgery,Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust,London,UK,ProspectiveRandomisedMulticentre,ESMO 2016 A Longer Interval Between Preoperative Chemoradio
13、therapy and Surgery Urged in Locally Advanced Rectal Cance,降期 pCR mrTRG1-2,DFS替代指标肿瘤最大消退手术最小创伤,6-8周 12-14周（放疗后4-6周MR评价消退不满意）,ESMO 2016 A Longer Interval Between Preoperative Chemoradiotherapy and Surgery Urged in Locally Advanced Rectal Cance,术前新辅助放疗后-手术的间隔时间为5-12周，以便患者能从术前放化疗毒性中恢复,-此前指南：4周-部分单位：6-8
14、周,推荐4,5.三维放疗（3DCRT）与调强放疗（IMRT）?,Radiation Oncology.2010;5:17,Radiother Oncol.2016;121(2):252-257,Radiation Oncology.2010;5:17,IMRT靶区的剂量分布优于3DCRT,Radiation Oncology.2010;5:17,IMRT vs.3DCRT正常组织受照射体积：高剂量（小），低剂量（大）,急性反应：腹泻、直肠炎、膀胱炎IMRT的发生率低于3DCRT,Radiother Oncol.2016;121(2):252-257,推荐5,根据物理剂量学、临床急性反应的研究，
15、IMRT较3DCRT具有一定优势，但没有远期疗效获益的数据。因此，同等推荐3D-CRT或IMRT，有条件者可选择IMRT。-特别提醒：与NCCN指南等不一致的提法,6.新辅助放化疗后的术后辅助化疗?,回顾性研究结论不一致前瞻性研究少,直肠癌新辅助放化疗后术后辅助化疗价值-不明确,Lancet Oncol.2015.16:200-07,新辅助放化疗后，术后辅助化疗期研究,*10年结果；*3年结果,Lancet Oncol.2015.16:200-07,总生存二组间无统计学差异,Lancet Oncol.2015.16:200-07,无瘤生存率二组间无统计学差异,Lancet Oncol.2015.16:200-07,远处转移两组间无统计学差异,Lancet Oncol.2015.16:200-07,远处转移是局部进展期直肠癌主要失败模式,远处转移,局部复发,J Clin Oncol 2012;30:1926-1933,N Engl J Med.2004;350:234351,术后辅助化疗依据在哪里？,推荐6,参考结肠癌治疗策略，推荐围手术期化疗6个月；已行术前新辅助放化疗者，术后辅助化疗4个月。期待高质量的直肠癌术后辅助化疗的期临床研究结果。,感谢各位参与 敬请批评指正,
